糖尿病已成为威胁健康的严重疾病,基因变异有望成为鉴别2型糖尿病患者的重要
遗传学标志物。有关基因突变预测糖尿病的研究不仅对揭示糖尿病发病机制有重要意义,同时也为糖尿病防治工作提供了新的努力方向。
美国得克萨斯大学达拉斯西南医学中心Abate等通过早期研究发现,南亚人有胰岛素抵抗和2型糖尿病倾向。在随后的研究中,他们扩大研究人群,纳入了糖尿病患者和欧洲后裔高加索人,而且考虑到可能的环境因素影响,同时对居住于达拉斯和印度清奈的南亚人进行了比较。发现在2型糖尿病及高危人群中,ENPPI基因变异较非糖尿病者常见,该基因变异在3组人群中均可预示糖尿病的发生。
ENPPI基因编码一种阻断胰岛素作用的蛋白质,基因变异使其作用增强,进一步阻断胰岛素的作用。
研究者在3组人群中对该基因进行了评估:南亚人、居住在达拉斯的南亚人以及居住于达拉斯的高加索人。其中包括2型糖尿病患者、有2型糖尿病危险因素者及无糖尿病也无明显危险因素者。
研究对象中,679名居住于印度清奈(其中2型糖尿病患者223例),1083名为居住于达拉斯的印度、巴基斯坦或孟加拉国新移民或第一代移民(其中2型糖尿病患者121例),858名为居住于达拉斯的高加索非移民(其中2型糖尿病患者141例)。要求所有2型糖尿病患者均为60岁以前发病。对所有受试者进行糖尿病相关检查,询问糖尿病家族史,进行全面体检,并采血进行遗传学取样。
结果显示,居住在印度的南亚人中,分别有25%的非糖尿病者和34%的糖尿病患者存在ENPPI基因变异。居住于达拉斯的南亚人中,分别有33%的非糖尿病者和45%的糖尿病患者存在该基因变异。在高加索人中,分别有26%和39%存在变异。
该研究的意义在于,如果某人具有ENPPI基因变异,则在其发展为胰岛素抵抗之前,可以通过改变生活方式来预防糖尿病的发生。
随着研究的不断成熟,有望通过建立糖尿病风险预测模型,识别个体发生糖尿病的危险,从而对存在患病危险者进行早期积极干预,通过改变生活方式等有效手段来预防或延缓糖尿病的发生。
三种基因的变异体增加2型糖尿病危险
瑞典Lyssenko等通过22年随访观察发现,3种基因的变异体可预示2型糖尿病的发生,即TCF7L2两种变异体rs12255372和rs7903146的T等位基因、KCNJ11的K等位基因和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的PP基因型。(该结果在2006年ADA年会上报告)
研究者对Malm预防计划中的7061名受试者(4392名男性和2669名女性)进行了DNA检测、病史追踪,并收集有效实验室数据。共检测了9种基因变异体对2型糖尿病的预测能力。通过观察2型糖尿病患者中更常见的基因,并与非糖尿病者对比,来判断可预测疾病的基因。
结果显示,以下3种基因的变异体可增加2型糖尿病的危险:TCF7L2的两种变异体rs12255372[比值比(OR)为1.40]和rs7903146[OR为1.52]的T等位基因,KCNJ11的K等位基因(OR为1.23)和PPARγ的PP基因型(OR为1.20)。
研究者认为,这3种基因变异体均可作为糖尿病的独立预测因子,意味着各基因通过不同机制增加糖尿病危险。同时有2种或2种以上基因变异体者危险更高。
虽然理论上可以检测个体是否存在危险致病基因,但仍无法确定是否会患糖尿病,因为尚有许多基因未被发现,并且基因与环境因素相互作用才能引发遗传缺陷,从而导致疾病。该结果的应用仍有待深入研究。只有通过人群为基础的研究证实后,才可以通过筛查来检测个体是否具有糖尿病危险。对患病危险较高者进行积极干预,通过维持理想体重、参与体育锻炼以及坚持健康饮食,能够使高危人群的患病危险降低约58%。
PPAR-δ基因多态性预示IGT向2型糖尿病转变
芬兰Andrulionyte 等报告,过氧化物酶增殖物激活受体δ(PPAR-δ)基因的单核苷酸多态性(SNP)可使糖耐量受损(IGT)向2型糖尿病转变。[Diabetes 2006,55(7):2148]
PPAR-δ调节脂肪酸氧化并改善胰岛素敏感性。
研究者在769例参加STOP-NIDDM试验的受试者中筛查了PPAR-δ基因的6种SNP,并分析其与IGT向2型糖尿病转变的关系。
结果显示,在安慰剂组,携带PPAR-γ共激活因子1α(PGC-1α)的482Ser等位基因以及携带PPAR-δ基因的两个SNP(rs6902123和rs3734254)罕见等位基因的受试者,糖尿病危险增加2.5倍。携带rs6902123的C等位基因的女性受试者糖尿病危险增加2.7倍(校正后P=0.002)。而且,与携带保护基因型的女性相比,携带PPAR-δ基因rs6902123的C等位基因和PPAR-γ2基因Pro12Pro基因型的女性受试者,糖尿病危险增加3.9倍(P=0.001)。
根据PPAR-δ的SNP对87例2型糖尿病患者的子女进行基因型分组,各组皮下脂肪组织中PPAR-δ的表达水平无显著差异。
作者：