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来自哈佛大学公共卫生学院（HSPH）的研究人员发现了引发II型糖尿病的一种全新机制，他们希望这一机制可以用于预防或治疗II型糖尿病。这一研究成果公布在11月24 日《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上。
研究人员指出这一机制主要在于一种之前未曾发现过的分子途径，这一途径会引起肥胖患者肝细胞紊乱，从而导致胰岛素抵抗和糖尿病发生。
文章资深作者，哈佛大学遗传学系主任Gökhan S. Hotamisligil表示，“虽然之前的研究已经证明肥胖会产生细胞和分子压力，导致许多细胞进程出现功能异常，但是这一机制仍然存在未知的部分。我们的这项发现则解释了一种新机制，指出代谢压力诱导执行这些功能的肝细胞结构发生改变”。
全球流行的肥胖与II型糖尿病的增加有关，II型糖尿病起因于身体不能有效地利用胰岛素。肥胖者往往在他们的脂肪组织中发展炎症，反过来这可能会减少脂肪细胞对胰岛素的敏感性，从而导致II型糖尿病。
对于II型糖尿病患者来说，胰岛素的生产不足，糖尿病的形式通常与肥胖有关，这种疾病的发生，是因为β细胞变得有压力。这种压力是由于制造胰岛素的细胞需求量增加，以及血液中高水平的脂肪和糖。先前的研究已经表明，在糖尿病中，来自免疫系统的蛋白质（称为细胞因子），被释放到β细胞周围的环境中，也会引起压力。
在这篇文章中，研究人员利用电子显微镜和其它成像技术分析成千上万的细胞，这些细胞来自肥胖小鼠和瘦体小鼠的肝脏组织，研究人员计算每两个细胞器之间的接触点，即线粒体和内质网（ER）之间的接触点，首次发现这些接触点：MAMs的数量会随着肥胖的发生而显著增加。
正常情况下，这些接触点也是这两个细胞器完成功能所需的元件，但是在这篇文章中，研究人员发现接触点增加会导致过多钙离子被从ER传递到线粒体中，引发线粒体压力。研究人员还采用了一种重要的原理验证方法，利用合成分子去减少细胞以及肝脏组织中ER 和线粒体之间的物理距离，结果发现这种干预会损伤线粒体功能，并使得小鼠更加容易患上高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗和糖尿病。
研究人员还证明通过干扰ER与线粒体的相互作用，以及钙离子转运，能显著提高肥胖糖尿病小鼠的代谢健康，这指出了一种潜在的治疗靶点。“这表明肥胖患者MAM形成并不是一件好消息，这会导致多细胞器功能受损，并扩大细胞压力，”Hotamisligil说。
除此之外，上个星期Nature Medicine杂志还公布了另外一项新发现：一个特定的细胞因子IL-22，当将其喂给肥胖和糖尿病小鼠时，可保护β细胞免于压力，完全恢复血糖控制。
研究表明，对糖尿病非常重要的是，氧化应激干扰蛋白质（如胰岛素）在一个专门细胞器（内质网）内正确组装成它们的合适结构。内质网应激可降低胰岛素生产，警告免疫系统，甚至可以触发β细胞自杀。
在这些过程开始时，IL-22可通过阻止氧化应激的产生，阻断这些过程，这说明它能有效对抗形形色色的压力诱导剂。它关闭引起压力的蛋白质的编码基因，而打开抗氧化蛋白的编码基因，去掉活性氧自由基。换句话说，IL-22对β细胞来说，是一种强大的天然抗氧化剂。
原文检索：
Ana Paula Arruda, Benedicte M Pers, Güneş Parlakgül, Ekin Güney, Karen Inouye&Gökhan S Hotamisligil. Chronic enrichment of hepatic endoplasmic reticulum–mitochondria contact leads to mitochondrial dysfunction in obesity. Nature Medicine, 24 November 2014 doi:10.1038/nm.3735