稳定冠心病人的LDL是否到了改变治疗目标的时候？

2005年09月23日 (高血压联盟) 44 越来越多的资料证明，他汀类治疗稳定性冠心病有效。多项他汀用于CHD病人作二级预防为大规模、随机化临床试验表明，他汀减少动脉粥样硬化症所致的心血管病死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、因不稳定性心绞痛和心衰住院和冠脉血运重建的需要。目前的指南建议稳定性冠心病的降脂目标为<100mg/dL，特别高危的病人70mg/dL。但许多临床医生根据大剂量他汀80mg atorvastaopin/天治疗ACS的效果和一些比较性流行病学研究结果，建议稳定性CHD病人以70mg/dL为降脂目标。LoRosa SM Grundy等报告的TNT（Treating to New Targets）使我们进一步了解到稳定性CHD降LDL至70mg/dL（与目前目标100mg比较）的安全性和效果。

TNT试验观察15464例病人，基线LDL水平130-200/mg/dL（3.4-6.5mmol/L）选入一个为期8周的（公开标签）10mg/天atorvastatin。选入期结束后，100001例LDL<130mg/dL（3.4mmol/L，平均99mg/dL[2.6mmol/L]）随机化、双盲地分入10mg/天Atorvastatin或80mg/天。平均随访4.9年，10mg/天组的LDL水平为101mg/dL（2.6mmol/L）， 80mg/天组为77mg/dL（20mmol/L），大剂量Atorvastatin降LDL较多，同时重大心血管事件（包括CHD死亡、与操作无关的非致命性MI、心脏骤停复苏存活、致命及不致命脑卒中）相对危险降低22%。80mg/天组与10mg/天组比较，复合终点的几个成分的危险亦降低，包括与操作无关的非致命性M，I危险相对减少22%（P=0.004），致命与非致命性脑卒中危险相对减少25%（P=0.02），但总死亡率无降低。

80mg/天组心血管危险减少的同时，肝酶持续升高（1.2%，而10mg/天组仅0.2%，P<0.001），但肌酐激酶水平或肌痛个、肌溶的发生率无明显增加，LaRose等的结论为：稳定性CHD病人，用80mg/天atorvastatin降低"LDL低于目前建议的水平达约70mg/dL，能进一步降低心血管事件的医疗保健负荷，减少脑血管病致残"。

但在接受此方针之前，有几个问题值得探讨。最重要的一点是，临床医生应自问，TNT试验的结果是否足以使我们改变目前的降脂目标？其使人信服的程度如何？虽然稳定性CHD病人接受80mg/天atorvastatin后，CHD事件危险降低了，但死亡的总危险并未降低。TNT试验的把握度不足以比较大剂量和小剂量atorvastatin的总死亡率，前者死于癌，意外事件、自杀或其他特殊原因的数量无明显增加。虽然80mg/天组CHD死亡数比10mg/天者减少了26该组非心位管原因的死亡增加了；虽然这可能是出自偶然，但使人有所顾虑。如果稳定性CHD病人服80mg/天组，与10mg/天组比，确有非忙心血管原因死亡危险的增加，就要进行亚组分析，找出心血管事件危险增加的亚组，以期保持80mg/天对AMI和脑卒中的裨益。

鉴于80mg/天atorvastatin不降低总死亡率，就应探索其他的能降LDL达70mg/dL、在心血管事件方面的疗效相等，但更安全的方法。我们还要问80mg/天剂量的效应是否完全归功于降LDL水平？或者是由于大剂量atorvastatin的多种效应？有些稳定性CHD病人，通过膳食和生活方式改变，LDL亦可能降至70mg/dL，但大多数病人难以达到此目标，因此需要一种大剂量的他汀类，但用各种他汀的批准的最大剂量亦未必能安全、顺利地达到目标。

有的临床医师可能在较小剂量他汀的基础上加用exetimibe，后者减少小肠胆固醇吸收，认为这种合并用药降低LDL效果同80mg/天atorvastatin，但较安全，但这种合并用药减少心血管事件的疗效及安全性，尚待探明。其他降LDL、增加HDL的方案，如烟酸衍生物、菲贝类、模拟HDL制剂、CETP抑制剂等与小剂量他汀合用，亦需与80mg/天atorvastatin比较。

LDL胆固醇是否降脂治疗中最有效的靶标？曾有研究报道，apoβ/apoA-1的比例作为心血管危险的指标可能优于LDL水平（Walldius G etal. High apoB, low apo A-1 and improvement in the prediction of fatal MI(AMORIS Study)：a prospective study。 Lancet 2001; 358: 2026；Yusuf S. Effect of potential medificable risk factors associated with MI in 52 countries (The INTERHEART Study): case-control study. Lancet 2004, 364; 937）这些均有待今后探究。

在80mg/天atorvastatin的安全性及疗效得以肯定之前，医生和病人应认真权衡心血管事件危险的减少（包括AM、脑卒中以及它们后遗的致残）和非心血管原因死亡危险的增加，在建议稳定性CHD病人的目前降脂目标这样重大改变之前，需要确证这种大剂量atorvastatin，治疗方针的安全性。