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ACUITY statistics challenged
在AHA 2006年会上Sanjay Kaul (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA)就bivalirudin 的ACUITY 试验的统计学处理提出了挑战，在演讲中Kaul 说该研究中的非劣性定义并不严格，该药物也没有达到他认为的更合适的标准。但ACUITY 研究者反驳说该研究显示出了bivalirudin 的临床益处。
ACUITY研究首次在2006年3月的ACC大会上发布，结果是行介入治疗的ACS患者单独bivalirudin 治疗不劣于肝素、或依诺肝素加GP IIb/IIIa阻滞剂，主要终点是安全性、有效性的复合终点，bivalirudin 的益处完全来自安全性，该药物轻度增加缺血事件，但显著降低出血并发症。
Kaul指出了该研究统计学存在的几个问题，首先ACUITY 并没有非劣性设计，ACUITY 是将bivalirudin和活性药物相比较（肝素或依诺肝素联合GP IIb/IIIa阻滞剂），而这些治疗的可靠性没有得到证实，主要有效性上也没有显示出高于普通肝素之处，因此严格来讲ACUITY 并没有做非劣性研究，而实际上是个有优越性研究。
第二他说非劣性设计不能用于同时有安全性和有效性的复合终点试验中，“非劣性研究中将安全性和有效性作为主要终点有本质的问题，不经常使用的有效性和安全性复合终点会有偏倚地支持bivalirudin，一般非劣性仅限于有效性，尽管有效性和安全性联合会增加事件发生率并增加试验的可行性，但可能会导致错误的结果，因为没有效果但安全的药物可能会比有效的药物表现的更好。”
第三Kaul认为该研究中的非劣性边缘太宽了，“ACUITY 根据临床判断将非劣性边缘（25%）定义的很宽，bivalirudin 更容易应用、比肝素等药物更便宜，25％的边缘显然不合适，这意味着因为其他的益处可以接受25%的更糟糕的结果，在我看来25%的非劣性边缘太宽。最近一些ACS 的重要研究比如SYNERGY 和A to Z非劣性终点分别是10%和11%。”
Kaul指出以前的bivalirudin试验REPLACE-2 采用比25%更高的边缘，复合终点主要来自安全性，“因为试验设计上的瑕疵，FDA 不接受REPLACE-2 达到了非劣性终点。ACUITY 试验也面临同样的问题。”
“ACUITY 中的非劣性边缘比REPLACE-2的稍好，但我们认为首先这并不是个非劣性试验，如果他们坚持说是非劣性试验，那么应有更严格的边缘。”他认为15%应该是合适的非劣性边缘，分析显示该结果并没有达到这一边缘。
在会议讨论中ACUITY 的研究负责人Gregg Stone说Kaul的发言给了他很大压力，Stone随后为他的研究进行了辩解，“p值并不是万能的，我们需要考虑药物的临床益处而不仅仅是统计学，bivalirudin 更容易使用，价格便宜，且能显著降低出血并发症，缺血相关事件可能会有轻度的增加，但总的安全性益处会支持bivalirudin。”ACUITY 的另一个研究者Harvey White (Auckland City Hospital, New Zealand)也有相似的观点，“我们认为25%仍是个合适的边缘界值，该研究达到了该界值，我们的研究清楚地表明缺血事件增加0.5%，但严重出血显著降低了3%。”
但该次会议主席Christoph Bode (University of Freiberg, Germany)支持Kaul 的观点，“这是个很有创意的报告，我们更清楚地认识该研究的统计学方法。”