IX因子变体提高血友病B的基因治疗效率

2005年04月28日 血友病B患者肌肉注射腺相关病毒(AAV)载体是安全的，但是为了达到IX因子(F.IX)的治疗水平却要注射较高的剂量。由于IX因子在肌肉细胞外的滞留以及肌肉合成有完全活性IX因子的能力不足，此项治疗的有效率受到了影响。为了克服这些缺点，我们构造了血友病B小鼠编码F.IX变体的AAV载体，此载体为肌肉或肝脏定向表达。肌肉注射AAV-F.IX-K5A/V10K（一种与细胞外基质低亲和力的变体）后，其血液循环中的F.IX 水平是野生型（WT）F.IX 的2至5倍，但是两者的蛋白特异性活动却是相似的。当载体运输至骨骼肌或肝脏后， F.IX-R338A产生的蛋白是F.IX-WT所产生的2或6倍。F.IX-WT及变体在活体止血效果上向后沿同步作用实验提出挑战。重要的是，肌肉注射AAV-F.IX变体并不会在对F.IX-WT有耐药性的小鼠体内产生F.IX抗体。这些研究表明了F.IX变体对于提高血友病B患者基因治疗有效率提供了一种有广阔前景的治疗手段。