2006年05月26日 生物通
23
没有任何一种
肿瘤是孤岛，在肿瘤周边细胞群体中存在的化学或者物理外力，即肿瘤微环境，对于肿瘤的生长与转移有非常大的影响。利用这种所谓的“生态学”因素作为
癌症治疗的靶位点实际上已经比科学家们所意识到的应用得更广泛了。
传统观点认为，体细胞遭遇突变后会比邻近的细胞增殖更快，导致了癌症的发生。这使得癌细胞易受裂解细胞的靶标介质如：放射性疗法，细胞毒性化学疗法（cytotoxicchemotherapies）和最近的靶标治疗法攻击。不过这种关于癌症的观点总体上过度简单化了。肿瘤细胞与其余的身体部分紧密共生，并且能指导几种正常的生理过程为加速它们的生长与转移服务。因此应当认识到癌症扩散不仅仅是一种肿瘤细胞自我发生的结果，这种认识将暗示着肿瘤环境中的额外成分可能为肿瘤治疗提供有用的靶标。
瞄准肿瘤微环境的治疗方法的基础是肿瘤可能依赖肿瘤细胞本身外部的许多局部因素。这些细胞，与癌细胞不一样，总体来说
遗传较稳定,因此具有很少的抵抗治疗可能。
靶向肿瘤微环境的治疗方法和它们的靶标
不同类型的细胞信号调节因子（TNFa的单克隆抗体）Etanercept（可溶的TNFa受体）Infliximab在美国批准为治疗局限性肠炎和溃疡性结肠炎（两种均倾向于引起结肠癌）的药物；Etanercept被批准用于风湿性关节炎。两者在
临床实验中均有治疗癌症的功效
非甾类抗炎药物（(NSAIDs)）阿司匹林成千上万的个体的大量的观察实验表明经常服用阿司匹林可以降低结肠癌病发率，但经常会带来环氧化酶-2的高表达。
靶向血管内皮生长因子（VEGF）的治疗方法Bevacizumab在美国批准为与5-flourouracil合用进行治疗结肠癌的药物芳香化酶（Aromatase）抑
制剂Anastrazole,letrozole,exemesthane这类药物已经在防止绝经妇女的乳癌
手术后的复发比它莫西芬更有效，基质细胞中芳香化酶对生物合成雌激素具有十分重要的作用，从而促进有雌性激素反应的肿瘤的生长。
二膦酸盐唑来磷酸（Zoledronicacid）用于治疗固体肿瘤向骨骼转移。从多发性骨髓瘤引起的骨骼损失被检测到即开始使用。
zoledronicacid可以明显地降低骨骼并发症的发病率和延迟它的发作。该药物可以通过与骨骼的羟磷灰石相结合达到局部的高浓度。导致破骨细胞的损失从而使得骨骼吸收减弱。
细胞外的蛋白中的抑制血管新生的神奇的多肽成分Canstatinandtumstatin（来源于胶原质Ⅳ）endostatin（来源于胶原质XVIII)）angiostatin（来源于血纤维蛋白溶酶原）restin（来源于胶原质XV）胶原质XVIII位于21号染色体上。由于具有3个21号染色体拷贝发生唐氏综合症的个体中具有比正常个体多50%的血清endostatin蛋白，并且在年龄相同的前提下患上上皮恶性肿瘤的机会大十分之一。Endostatin在临床前模型中展现里良好的疗效。但是早期的临床实验并未能尽人意。然而，中国进行了一种改良的endostatin临床III期实验，被认为是具有希望的新药。
血管新生（angiogenesis）的过程对于形成和维持肿瘤是十分必要的，因此，肿瘤脉管系统意味着特具吸引力的肿瘤治疗靶标。尽管血管新生是一个由许多可溶性信号蛋白的促血管增生（pro-angiogenic）与抑制血管增生（anti-angiogenic）共同作用下的复杂过程，但已经有利用重组人源化的血管内皮生长因子抗体进行成功的临床治疗报道。
美国FDA于2004年批准了一种叫做Avastin药物与5-fluorouracil合用用于治疗转移性结肠癌。它在几种上皮癌中的疗效的估算目前正在临床III期试验中进行。除Avastin之外，一些抑制血管增生的小分子，如siRNAs、单克隆抗体与假受体（decoyreceptors）等正待评估。想知道更多的靶向微环境的治疗方法可以看上表。
过去的四十多年里，细胞外基质(ECM)已经从一种不受关心、难以理解，不可溶的蛋白作为一种基础物质深入我们的了解。完整的ECM和基膜在建立和维持细胞的命运、组织架构、和一些组织特异性基因表达模式来说具有重要意义。因此，由ECM和它的受体构成的信号通路也是一种吸引人的治疗靶标，尤其是当我们清楚地知道ECM受体和生长因子受体共同作用达到组织特异性之后。整合蛋白（integrin）的单克隆抗体已经在一些研究中进行测试，并且一些啮齿类动物中的肿瘤数据和3D
化验的结果令人鼓舞。
尽管关于细胞转移微环境的广泛认识的基础贡献已经减慢了，但是目前这些概念已经牢牢的建立起来了。许多研究小组正在聚焦于寻找肿瘤和基质细胞相互作用的调节者，这反映在目前靶向微环境因素的药物的数量正在增加。作为另外的途径，通过ECM分子与它们的受体传递信息给细胞已经被证实了，这些获得的知识将为我们理解正常的和肿瘤生物学带来好处。
作者：
2006-5-26