点击显示 收起
在人们对首只治疗性癌症疫苗即将在美国或欧盟获得批准而充满期望之际，美国Dan Jones对治疗性抗肿瘤疫苗研发过程中所面临的挑战进行了冷静的分析。
2005年，全球对治疗性抗肿瘤疫苗寄予非常高的期望，当时，至少有10只抗肿瘤疫苗处于Ⅲ期临床试验阶段，这些疫苗在设计时就以与肿瘤相关的抗原为靶标，从而获得有活性的、特异性的免疫疗法。但是5年过去了，这些疫苗中的绝大部分以完全失败告终，且至今尚没有一只疫苗获得美国FDA或EMEA的批准。
面对重重挑战
“抗肿瘤疫苗的临床试验结果让人大失所望，尤其是过去5年中完成的Ⅱ至Ⅲ期临床试验。”美国迈阿密大学米勒医学院免疫学教授Eli Gilboa如是说。美国国立癌症研究所外科部主管Steven Rosenberg对上述说法表示认同，他说：“过去的5年中，抗肿瘤疫苗领域几乎没有取得任何进展，几乎所有的抗肿瘤疫苗都没有展现出临床意义上的优势，但是也不能说明这些肿瘤疫苗一点用处也没有。”
Dendreon公司的PROVENGE（sipuleucel-T）是一只仍处于研发阶段的抗肿瘤疫苗，2007年在这只疫苗获得FDA细胞、组织和基因疗法顾问委员会积极的投票之后，业界普遍认为，这只疫苗将获得批准。但是，在一份完整的答复信中，FDA要求Dendreon提供额外的临床有效性数据以及一些更详细的信息。
Dendreon最近完成了Provenge关键性的Ⅲ期临床试验IMPACT（前列腺癌的免疫疗法）的所有数据的分析，这一临床数据解答了FDA提出的问题。Dendreon公司的首席科学家David Urdal说：“我们已经获得了足够的数据来支撑我们的有效性说明。”今年4月，在美国泌尿协会年会上，Dendreon提交的数据显示：Provenge组的中位生存周期为25.8个月，比空白对照组21.7个月的中位生存周期，延长了4.1个月，从而达到了主要的临床试验终点，3年生存期的改善率达到了38%。这些数据将整合到Dendreon公司即将在今年4季度向FDA提交的修改后的生物药申请资料中。
Provenge的经历向人们展示了抗肿瘤疫苗研发所面临的重重挑战。Dendreon公司承认，在研发初期阶段就对Provenge进行一项详细的效能评价非常重要，并且这项测试在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中同样必须开展。该公司同时也与FDA进行了交流，了解注册的需求。
“我们与FDA专门负责细胞和基因治疗的部门开展合作，通过监管者的角度来看待这个项目，从而发现需要研究的发起者最为关注的重要问题，以确保产品的安全性和重现性。”Urdal说：“从这方面来看，在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段开展的鉴定工作非常重要，因此，我们与产品的监管者开展了紧密合作，与他们一起把项目向前推进，最终能获得有用的临床数据，这种数据能支撑该产品对总的生存周期产生影响。”
与监管者沟通很重要
与监管者之间的讨论最近也使得英国基因疗法公司牛津生物医疗（Oxford BioMedica）开始着手开展TroVax的临床试验。去年，该公司开展的肾细胞癌Ⅲ期临床试验被称之为TRIST（TroVax的肾免疫疗法的生存周期）的临床试验被数据和安全性监管委员会明令终止，主要是由于初期的分析显示这一临床试验将不可能达到主要的终点。虽然参加此项临床试验的患者被继续观察，但是没有发现更进一步的疫苗应答。在FDA对此项临床试验进行回顾后，发现接受TroVax治疗的肾细胞癌患者中确实有一部分患者在生存周期上具有优势。目前，Oxford Biomedica已经获得提交转移性直肠癌Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案的通知。
对监管者来说，所面临的一项重要的挑战是抗肿瘤疫苗是一种具有多种作用机制、不同排列的治疗方法。这种多样性导致的后果是，没有一种标准的方法来对这种新的治疗方法进行临床前评价，尤其是基于人体细胞的治疗方法。“具有人体特征的产品将会被具有免疫活性的动物所拒绝，因此评价非常困难，也不可能获得可以开展临床前的药学和毒理学测试的相关动物模型。”EMEA细胞产品工作小组成员、德国血清与疫苗管理局（Paul-Ehrlich-Institut）的Thomas Hinz如是说。
因此，通过一切可能的途径对疫苗的效果和毒性进行测试非常重要，只有这样才能满足监管者的要求，才能开展Ⅰ期临床试验。为了帮助研究机构解决这些难题，EMEA和FDA已经发布了细胞和基因治疗产品的指导原则。Hinz说：“研究发起者和监管机构保持接触非常重要，尤其是在研究初期，只有这样我们才能共同找到解决问题的办法。”
制定合理的临床试验方案
抗肿瘤疫苗的最大耐受剂量选择也非常困难，尤其是与传统的抗肿瘤药物相比较的时候。例如，在抑制细胞生长的药物或细胞毒药物的研发过程中，通过Ⅰ期临床试验就能确定这些药物最大的耐受剂量，从而能获得Ⅱ、Ⅲ期临床试验中的推荐剂量。但是抗肿瘤疫苗毒性并不大，因此，通常只能借鉴患者的免疫应答来确定最佳剂量。德国血清与疫苗管理局的Martina Schüssler-Lenz先生如是说。
这种免疫应答经常会被混淆，因为接受疫苗治疗的患者在此之前已经接受过其他抗肿瘤药物的治疗。这些药物会给免疫系统造成伤害，从而难以确定被抗肿瘤疫苗诱发的免疫应答。“研究公司经常没有把握对Ⅰ期临床试验中的免疫应答进行界定，从而也不能确定后期试验阶段中的最佳剂量。”Schüssler-Lenz说。这通常会为疫苗的研发带来连锁效应。
从Ⅱ期临床试验向Ⅲ期临床试验过渡同样取决于产品的特性，特别是与疗效相关的特性。“如果没有获得足够的产品有效数据就去开展Ⅲ期临床试验会冒很大的风险。”Schüssler-Lenz说。而且，Ⅲ期临床试验中的试验终点设计也是监管者面临的又一项挑战。“我们经常确定新的Ⅲ期临床试验终点，但是这些试验终点也没有经过证实，或者在改善和延长患者生命方面也没有意义。”
除了制定合适的临床试验方案之外，提高抗肿瘤疫苗成功的一个关键性策略是与被肿瘤激活的免疫抑制系统作斗争。美国马里兰州约翰霍普金斯大学医学院肿瘤和皮肤科教授Lieping Chen认为：“了解和处理这些调控机制对肿瘤免疫治疗来说非常重要。”这意味着抗肿瘤疫苗将从免疫系统调节策略中获益，这种策略主要是解除免疫抑制。“实施上，一种合理的、结合肿瘤免疫疗法的抗肿瘤疫苗的临床试验方案，正在成为一个越来越重要的方向。”
上述的免疫调节策略既包括了非特异性的免疫治疗方法还包括了能激活免疫系统的抗体。例如，白细胞介素2是一种普通的T细胞激活因子，已经获得FDA批准用于治疗肿瘤。Rosenberg表示，白细胞介素2能使黑色素瘤和肾癌患者中15%的患者肿瘤缩小。
Ipilimumab与抗肿瘤疫苗MDX-1379联合使用正处于Ⅲ期临床试验阶段，Ipilimumab是Medarex和百时美施贵宝公司合作开发的一只免疫系统激活抗体，为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）特定的抗体。“利用CTLA4抗体的理由是，这种抗体被认为能阻断对免疫系统产生负面影响的抑制系统，”Chen还补充说，其他能调控免疫抑制系统或免疫应答检查点的抗体也正在研究中。
无论采取哪种研究方法，临床研究人员和临床试验的发起者正在朝着抗肿瘤疫苗研发过程的未来迈进，Gilboa提出了如下建议：研发者需要找到最好的接种抗原，找到最好的接种途径，对用药时间和剂量进行优化，“如果你仅仅顾及其中的某一个方面，临床试验将走向失败”。