雷帕霉素本是一种免疫抑
制剂，却被发现可以延长小鼠和猴子的寿命。它不仅可以治疗肾癌，新的发现也提示，它对其他
癌症也有一定的治疗作用。
■ 新闻缘起
据新华社消息，近日，中国医学科学院基础医学研究所博士生导师、生理学教授张宏冰及其率领的团队发现，一种过度活化的雷帕霉素靶点，可通过上调ＮＯＴＣＨ信号通路来抑制细胞分化，从而造成
肿瘤细胞低分化，使肿瘤恶性程度变高。雷帕霉素或ＮＯＴＣＨ抑制剂则可以恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力，也就是说阻断ＮＯＴＣＨ有望治疗雷帕霉素靶点过度活化引起的肿瘤恶化。这一发现为
临床诱导肿瘤细胞分化、靶向治疗肿瘤提供了新方向。
据了解，该项研究成果已申请专利，并在国际著名医学期刊《临床研究杂志》２０１０年１月刊上发表。
尽管这项研究还不能根治肿瘤，但是却给肿瘤治疗提供了一条新思路
■ 将新闻进行到底
什么是雷帕霉素？什么是mTOR？什么是肿瘤的低分化？什么是Notch通路？雷帕霉素真能通过抑制“通路”治愈癌症么？
相信看完这个中国医学科学院的新发现，很多读者都会有这样的疑问。的确，肿瘤病人的五年生存率不足25％的中国，每个新的关于治疗肿瘤的发现都会引起大家的关注，至少，对肿瘤患者与是。
——机理解读——
雷帕霉素，常用于免疫抑制
中国医学科学院基础医学研究所博士生导师、生理学教授张宏冰说，像青霉素一样, 雷帕霉素是一种细菌产生的抗生素，经常作为免疫抑制剂用于器官移植。这种药物最先是从东南太平洋上的一个小岛——复活岛的泥土样本中发现的一种细菌产生。复活岛被当地土著称为Rapa Nui，因此这种药物被命名为Rapamycin（雷帕霉素）。
雷帕霉素是一种处方药，用于减少器官移植的排异反应。不过，它也是目前唯一能延长哺乳动物寿命的药物。2009年，美国三个实验室将雷帕霉素作为食物补充剂喂食年龄在600天左右的小鼠，发现它可使雄性小鼠的平均寿命延长9%，雌性小鼠的平均寿命延长13%。纵然这些小鼠已过盛年，这些药物依然有效。
mTOR过度活化，可引起肿瘤
雷帕霉素在哺乳动物细胞中的作用靶点被称为“雷帕霉素靶点”（mTOR）。张宏冰说，mTOR是一种蛋白激酶，mTOR过度活化，会激发肿瘤的生成，加重肿瘤的恶化程度。无论是在细胞水平、动物水平，还是临床水平上都有大量研究成果证明雷帕霉素靶点过度活化引起肿瘤发生，促进肿瘤生长。
“我们检测了一系列人的肿瘤标本，发现雷帕霉素靶点蛋白、Notch通路活性,及肿瘤分化程度三者密切相关，而肿瘤分化程度是其临床预后的重要标志。”张宏冰说。
细胞分化程度低，肿瘤更难治
从细胞分化的概念来讲，肿瘤不仅是一种细胞增殖异常的疾病，还是一种细胞分化异常的疾病。
张宏冰向记者解释，细胞分化是指在个体发育中，由一个或一种细胞增殖产生的后代，在形态结构和生理功能上发生的稳定性差异。这种差异不仅仅发生在从受精卵到胚胎再到成体的过程中，它在我们的一生中都持续发生、从不止歇。新分化的细胞不断代替衰老的细胞，行使它们的职能。而已经分化的细胞，往往具有两个特点：第一，它们一般不能回复到未分化状态；第二，它们的寿命有限。也就是说，对于细胞而言，分化是永生的反面，越是分化水平高的细胞，越难以长生不老, 细胞的正常分化能抑制细胞癌变。
肿瘤分化高或者分化低一般是指肿瘤细胞与相应的正常成熟组织的相似程度。肿瘤细胞分化程度越高，说明肿瘤细胞越接近相应的正常起源组织；分化程度越低，说明肿瘤细胞与相应的正常起源组织的差异越大，肿瘤的恶性程度就越高，治疗就越难，病人预后就越差。
低分化和肿瘤恶性程度的关系科学界知之已久，然而导致分化高低不同的原因却仍然是个未知数。可以说，弄清其中的机理，是诱导肿瘤细胞分化，进而治愈癌症的关键。
Notch信号通路活化，增加肿瘤恶性度
信号通路，张宏冰说，可以通俗地理解为当人体的细胞接受到一个刺激信号时，就会产生一系列、连续地、逐级地变化，最终产生生物学效用，像传递信号一样，因此整个过程中发挥功能的所有成分就组成一个信号通路。
人体各个部位的正常运行全靠这些“通路”的顺畅无阻，如果哪个地方发生异常“事故”，那我们的身体内的平衡系统就会被打破，进而出现病变。肿瘤的产生就是因为在控制肿瘤产生的信号通路上，出现了交通故障。
张宏冰教授说：“肿瘤细胞与人体正常的细胞相比，就像是没有了闸的汽车，不受控制。正常细胞的增殖是受到某种刺激后发生的，而且当这种信号消失时，增殖也会停止。而肿瘤细胞在没有任何刺激的情况下会自行增殖，或者在刺激消失之后不停止下来。”
Notch介导细胞与细胞间的局部信号传递及相应的信号级联反应,在细胞增殖、分化、凋亡中发挥重要的调控作用。 Notch信号通路接受mTOR的正向调节信号，过度活化的mTOR通过上调Notch信号通路导致肿瘤细胞分化水平下降，增加肿瘤的恶性程度。张宏冰说，使用一系列基因改变导致mTOR活化的细胞，发现本来能够分化成脂肪细胞、或者肌细胞的胚胎成纤维细胞，在mTOR-Notch活化的情况下分化被显著抑制。并且mTOR和Notch活化程度越高的
乳腺癌组织,癌细胞的分化程度就越低。这就很好地证明了mTOR-Notch与细胞分化的关系，从理论上解释了恶性肿瘤低分化的一个原因。张宏冰教授说。
——应用展望——
新发现，提供肿瘤治疗新思路
以往对肿瘤的治疗方法主要是
手术切除，再配合放疗、化疗等辅助措施。这种治疗手段的缺点就是病人承受的痛苦大，而且术后很容易复发，药物的疗效往往个体性差异很大，有些患者效果非常明显，而另一些见效甚微,这可能正与肿瘤的发生机制具有个体性差异有关。
针对自己的研究，张宏冰介绍，这只能是导致肿瘤的各种机制中的一部分。目前雷帕霉素对许多恶性肿瘤效果不理想,但是对雷帕霉素靶点整个通路调控的研究，可以寻找更多的药物作用于通路的不同环节，提供更多的选择。张宏冰说：“雷帕霉素或NOTCH抑制剂可以恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力，也就是说阻断NOTCH有望治疗雷帕霉素靶点过度活化引起的肿瘤分化障碍，降低肿瘤恶性程度。我们的这一发现一方面为临床诱导肿瘤细胞分化提供了靶点，同时其中的某些分子可能是日后提示雷帕霉素靶点过度活化的分子标记物。”因此面对不同的患者，医生必须首先对肿瘤各方面特性进行精确鉴定, 然后针对相应靶点选择用药。这是国际医学界正在努力达到的“个体化治疗”目标。
——相关链接——
雷帕霉素延长寿命机制之推测
2009年年末，美国《科学》周刊评出，其中雷帕霉素延长小鼠寿命的研究名列其中。
2009年，美国衰老研究所把雷帕霉素列入有可能延长啮齿动物寿命的名单后，3个实验室开始给出生600天左右的小鼠(相当于人类的60岁)喂食雷帕霉素。结果，服用富含雷帕霉素食物小鼠的寿命延长了9%—14%。如今首次在哺乳动物身上试验成功，而令人鼓舞的是这些小鼠已过中年。这是首次药物延长哺乳动物寿命的实验获得成功。
研究人员揣测，雷帕霉素的作用机制是否与卡路里限制机制相似。卡路里限制是指通过限制小鼠和其他实验动物的饮食来延长其寿命。
雷帕霉素会破坏免疫系统，而饮食卡路里限制也很难长期坚持下去。因此，这两个方法都非理想的长寿之道。但这是一个充满希望的开端，将引导研究人员寻找更适合的方法来延缓衰老，或至少延长人类健康生活的时间。中科院上海生化细胞所研究员郭礼和在接受文汇报采访时这样表示，雷帕霉素的研究目前尚处于老鼠实验阶段，离实际应用还较远。衰老问题很复杂，真正的机制远未清楚。这次实验认为控制饮食与老鼠延长寿命有某种联系，但对人类是否合适还有待进一步研究。生物机体的衰老不单纯是生理因素，更是内外因综合所致。此外，雷帕霉素这个药本身是用于抗排异的，是降低免疫力的，与延寿相比，提高免疫力更重要。尽管这一研究在科学探索上有一定价值，但其和抗衰老之间的机制还有待进一步揭示，应用到临床还有很长的路要走。
■ 专家介绍
张宏冰, 美国宾夕法尼亚大学医学院病理学博士,哈佛大学医学院博士后、讲师，中国医学科学院、北京协和医学院特聘教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。
作者：
2010-2-10