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在根除癌症的复杂道路上，控制或防止原发性肿瘤发起的转移性生长处于代办事项列表的最前列。基于发现的与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等癌症中胆碱（choline）代谢改变相关的转移标记物来开发治疗策略是这一研究的一个关键领域。
近期，来自德国多特蒙德大学莱布尼茨工作环境和人为因素研究中心(IfADO)的科学家们研究了肿瘤代谢组（肿瘤转移能力必不可少的肿瘤细胞代谢表型的特征），鉴别出一种称为EDI3 (endometrial differential 3)的酶通过分解甘油磷脂酰胆碱（GPC）生成胆碱从而降低了GPC与磷酸胆碱(PC)的比值。科学家们认为因为抑制EDI3活性可以调整GPC/PC比值，由此降低肿瘤细胞迁移能力，它代表了一种可能的治疗方法。这一研究成果发布在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。
并不意外的是，Jan G. Hengstler和他的研究小组在确定EDI3是甘油磷脂酰胆碱分解的关键酶过程中不得不应对了大量的挑战。Hengstler回忆说：“故事的开始，当我们在银色凝胶中刮掉一条带时，这一带状物包含了只在转移而不在非转移子宫内膜癌中表达的基因。我们对于这一基因的功能一无所知，我们将其命名为EDI3是因为其前体EDI1和EDI2未在独立临床样本中得到证实，因此没有进一步开展研究。”事实上，此处EDI3还没有包含在Affymetrix基因组分析芯片上，这或可解释为何EDI3是完全未知的。
Hengstler 说：“一些初步的尝试了解EDI3的功能和关联性宣告失败。在这个时候，小EDI3计划几乎被废弃。幸运的是，博士生Rosemarie Marchan、Joanna Stewart和博士后Michaela Lesjak的坚持和一些创意想法重新为这一计划赋予了新生命。通过在硅片研究中运用一些小智慧，他们想出了一些对于EDI3作用模式的假说，其中一个确实通过实验得到了证实。”EDI3分解了甘油磷脂酰胆碱释放出胆碱和甘油-3-磷酸，这是一个重要的代谢步骤，因为胆碱代谢不仅提供了肿瘤细胞所必需的膜磷脂，对于激活有些信号蛋白也是必不可少的。Hengstler 补充说：“这一又称为Kennedy信号通路的反应早已存在于教科书中。且胆碱代谢的一些组件作为癌症可能的靶标也在探索之中。然而对于这一信号起始位点的关键性酶蛋白质却仍然未得到确认。”
一旦明确酶的机制，计划进展便相当快速。Hengstler说：“通过令人惊异的团队协作，Marchan、Stewart 和Lesjak一起确立了能使他们操控EDI3水平的方法，同时还开发出了测量EDI3所需的试剂和方法。”后者包括开发一种EDI3抗体和测量EDI3活性的一种酶学测定方法。“由此我们知道了EDI3对于脂质模式具有重要的影响，尤其是对于溶血磷脂酸和磷脂酸。更令人兴奋的事情是确定了磷脂酸为激活大量的细胞内信号通路的蛋白质提供了膜锚着点，其中许多信号在癌症中发生了改变。此外，磷脂酸是另一种重要信号脂质——甘油二酯的直接前体，甘油二酯可直接激活蛋白激酶C（PKC）。”激活PCK提高了几种肿瘤细胞系的迁移活性，由此促进了EDI3过表达癌症中观察到的高转移能力。
进一步的改进已正在实施。Hengstler 解释说：“目前，我们正在分析EDI3以确定它是否对于迁移之外的其他细胞功能也非常重要。正在展开的实验表明EDI3没有影响增殖，但似乎支持了肿瘤细胞的附着和伸展，这是转移过程中的另外两个关键性的步骤。因此，关键的问题在于：是否抑制EDI3就能抑制转移？EDI3是否是药物开发的一个理想的治疗靶点？”
此外，研究小组已经确定了接下来的研究步骤。Hengstler指出：“首先，我们必须构建出具有良好药代动力学特性的特异抑制剂，因为在从前的研究中我们使用的抑制剂混杂着其他的效应。为此，我们目前正在与邻近的马克斯•普朗克研究所的的同事展开合作筛查一个化合物库利用纯化的EDI3蛋白寻找抑制剂。”一旦分离出最好的抑制剂，随后就将在小鼠模型中对它们开展抗转移活性测试。
Hengstler还强调尽管EDI3可用于几个生物标记物组中，它将不是最热点的研究课题。“现在，从基因组、蛋白质组或代谢组研究中更好鉴别出生物标记物是旨在系统地建立预后相关的代表某些生物学模体的标记。我们的研究小组认为EDI3的未来是作为治疗的靶点以及将脂类代谢与信号网络活性连接起来的生理学总开关。应该考虑到当前大量的精力都投入在研究肿瘤治疗的胆碱激酶上。胆碱激酶是EDI3的下游因子，我们的数据表明为了某些目的，抑制EDI3可能更加的有效。
最后一点，Hengstler说大量受到EDI3影响的脂类为细胞膜中的信号分子构建了锚着点。当前对于脂质代谢是如何与信号网络活性关联在一起的相对还知之甚少，信号通路的激活往往开始于将胞质信号因子招募到细胞膜中的脂质锚定点上。Hengstler指出：“在我们的实验中，我们确定EDI3只对PKC信号产生了影响。然而，这种影响可能是细胞类型依赖性的。”EDI3因此可能代表了一个连接胆碱代谢和信号转导的更广泛的准则。
（生物通：何嫱）