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生命科学中最美妙的三重奏

来源:科学时报
摘要:2009年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国加州大学旧金山分校的伊丽莎白·布莱克本、约翰霍普金斯医学院的卡萝尔·格雷德,以及哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的杰克·绍斯塔克,以表彰他们“发现端粒和端粒酶如何保护染色体的”,他们将平均分享本年度的诺贝尔生理学或医学奖奖金......

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20世纪80年代,出于一致的兴趣,三位美国科学家彼此合作,解决了细胞生物学领域的一个重要问题,后来发现,这个问题与癌症发生和老化密切相关;20多年后,他们的合作和研究成果获得了科学界的最高奖赏。

  

2009年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国加州大学旧金山分校的伊丽莎白·布莱克本、约翰霍普金斯医学院的卡萝尔·格雷德,以及哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的杰克·绍斯塔克,以表彰他们“发现端粒和端粒酶如何保护染色体的”,他们将平均分享本年度的诺贝尔生理学或医学奖奖金。

  

三人之间的合作和支持,发现了生命进展中的一个奥秘,并在这个过程演绎出科学研究中最美妙的一曲三重奏,包含着家学渊源、名师高徒、合作和分享的动人乐章。

  

在颁奖当天接受采访时,布莱克本说:“基础研究获得如此庆祝,我因此而颤栗。”

  

端粒研究  承前启后

  

实际上,人类对端粒的兴趣可以追溯到20世纪30年代和40年代。

  

那时,生物学家巴巴拉·麦克林托克和霍尔曼·马勒分别在玉米和果蝇的基因组中发现了相似的问题:染色体末端与从中间断裂的染色体残端不同,末端不会像残端一样频繁发生重排。1938年,马勒将这种染色体末端的特殊结构命名为“端粒”,两人先后获得了诺贝尔生理学或医学奖,但他们当时都没有先进的工具和手段,进一步从分子水平研究端粒的结构和功能,后来也没有研究者跟随进入这一领域,因为特定的DNA很难被分离和研究。

  

如今,因女性科学家在其中的卓越表现,端粒研究已成为一个著名领域,格雷德将之归功于“奠基者效应”,这位奠基者是耶鲁大学的分子生物学家约瑟夫·高尔。

  

20世纪70年代中期,布莱克本在剑桥大学获得了博士学位,她希望将新的测序方法应用到端粒的研究中。她来到美国耶鲁大学高尔的实验室做博士后,两人决定研究一种独特单细胞生物——四膜虫。在其生命的循环中,四膜虫会将其染色体打散成上万条短片,每一条都有端粒。1978年,他们发现,染色体末端的帽子是由六个碱基对串联并重复序列20~70次形成的。

  

对于绍斯塔克来说,在1974年到1979年期间,他正在康奈尔大学跟随华裔分子生物学家和遗传学家吴端做博士生,并留在吴瑞的实验室做博士后,之后他到哈佛医学院附属癌症研究所做助理教授,建立了自己的实验室。1980年,他在一个会议上听到了布莱克本的报告,决定与她合作,看看端粒是否在酵母中也起作用。

  

在布莱克本的帮助下,绍斯塔克在酵母中鉴别出端粒,他们因此提出一种猜想,细胞必然会拥有一种特定的酶,这种酶重复地将端粒片段加入染色体末端,以补偿DNA复制酶不完全的工作。1982年,他们的研究论文发布在《细胞》杂志上。

  

两年后,1984年,在加州大学伯克利分校布莱克本的实验室,23岁的博士生格雷德决定看看布莱克本和绍斯塔克的猜想是否正确。格雷德后来回忆道:“这看起来是一个激动人心的项目,它将告诉我们有关端粒是如何维持的新知识。”

  

她们得到了一份“上帝的礼物”。1984年圣诞节那天,实验完成了,清晨,走进实验室的格雷德看到了六个碱基对单元重复的迹象,实际上,她看到了端粒酶,她说,“那是激动人心的一天。”

  

然而,对端粒酶的证明异常困难。1987年,布莱克本和格雷德指出,端粒酶含有一个RNA片段和一个蛋白质,RNA作为模板以延长染色体的端粒,这个出乎意料的发现表明,在生命起源的早期,细胞所有的核心活动将是由RNA而不是DNA主导。

  

这项纯粹属于基础研究的成果很快被应用到医学领域对付癌症和老化的研究中。在生命的初期,端粒酶非常活跃,之后,细胞每分裂一次,端粒就变短一次,如果变得太短,细胞不再分裂,衰老就开始了。癌细胞需要活跃的端粒酶基因,让它们得以不停地分裂和繁殖;在某些与老化相关的疾病如再生障碍性贫血患者等人群中,端粒比正常人更短。

  

布莱克本指出,在80%~90%的人类癌细胞中,端粒酶基因都被重新开启。目前,美国加州的Geron生物科技公司正在进行两项临床试验,一个测试药物,一个测试疫苗,看看能否通过抑制端粒酶来治疗癌症。

  

“美国依然是一个磁铁”

  

布莱克本和格雷德的合作不仅揭开了生命中的一个奥秘,也在诺贝尔奖颁奖历史上创造了一项纪录:她们是第一次同时获奖的女性,而且,她们是师生。

  

《纽约时报》的文章说,今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们仿佛拥有与生俱来的科学基因。格雷德是两位科学家的女儿,他们均在加州大学伯克利分校获得博士学位,这也是格雷德获得博士学位的地方;绍斯塔克的父亲是一位工程师,而布莱克本的父母都是医生。

  

从表面上看,今年的三位诺贝尔生理学或医学奖获奖者均是美国科学家,但实际上,其中两位是移民。布莱克本1949年出生于澳大利亚的塔斯马尼亚岛,在墨尔本大学完成本科学习后,于1975年获得英国剑桥大学的博士学位,随后到美国,如今,她拥有澳大利亚和美国的双重国籍。绍斯塔克1952年出生于英国伦敦,在加拿大长大,20世纪70年代,他来到美国,并在康奈尔大学获得博士学位。

  

布莱克本说,选择到美国是因为作为一个作研究的地方,这里有“特别的魅力”,她表示,对外国科学家来说,今天的美国依然是一个磁铁,但“人们不应该认为这是理所当然的事”。绍斯塔克说,当今世界在科学上的竞争越来越激烈,“所以,我们应该作更多的努力吸引来自世界各地的人们,并保证他们能住在这里”。

  

如今,布莱克本和格雷德还在从事端粒酶的研究,2004年,布莱克本发现了端粒变短与慢性压力的关联;其他数据显示,变短的端粒同数种与老化相关的疾病如心脏病等的风险和发生有关系。而早在20年前,绍斯塔克就早已转到另一个更为宏大的问题:生命如何从地球上的简单化学物质演变而来?他已经在这个难以驾驭的领域中取得了进展,并在继续推进。
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