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免疫性不育,故名思义,是指成年男性由于生殖系统的致免疫物质发生自身免疫和同种免疫,从而使男性生殖生理活动造成障碍,影响生育。正常的机体对人类自身抗原具有免疫耐受性,在男性的生殖系统中存在着“血──睾”屏障,精液中含有免疫抑制因子,不会对精子产生免疫反应。如果由于睾丸损伤,生殖道异常及感染等多种原因破坏了这个“血──睾”屏障,精子抗原与免疫载体细胞相接触,产生自身免疫。或因免疫抑制功能障碍及遗传等使正常精细胞在生殖道内引起免疫反应,诱发抗精子抗体,造成生殖障碍。
中医学无免疫一词,但其思想观念则早在两千多年前就已有所认识。如《内经》云“正气存内,邪不可干”,“邪之所凑,其气必虚”,“真气从之,精神内守,病安从来”。这里的“正气”与“真气”均概括人体免疫系统的正常功能,而“邪”则是人体内外环境中多种致病因子的总称。中医认为,人体之所以患病,是人体的正气在同病邪的斗争中占下风,正邪相争的表现,经过治疗和调养,驱除体内的病邪,扶持机体的正气,所谓“扶正驱邪”,表现为病愈。在这一对矛盾的斗争中,正气的强弱,直接决定着疾病的发生、发展、变化和转归。上述“正气”与免疫功能,“正邪相争”与免疫反应,都说明祖国医学有关理论与现代免疫学的观点很相近。这种思想同样可以指导男性不育的有关辨证与治疗。
关于免疫性不育的发病率,WHO报导约占男性不育患者的3%,国外有人最高报导过约9%,国内有关发病率的统计不多。但不管怎样说,每十个不育症中就接近一名免疫性因素,其发病率是较高的。随着环境污染的加重,生殖道感染(以淋菌和支原体、衣原体感染为主)的增加等原因,今后,免疫性不育的发病率只能升高,不能下降。因此,应该引起我的重视。
一、病因
(一)西医学观点
有关免疫性不育的原因,至今尚未被彻底认识,目前已经认识到的原因有以下几种:
1、各种原因破坏血──睾屏障:
常见原因有①多种原因引起的生殖道感染;②精索静脉曲张;③睾丸损伤,包括意外创伤和睾丸活检等;④隐睾丸;⑤输精管梗阻,其中包括意愿性如输精管结扎术和非意愿性,包括各种原因所造成的梗阻如炎症,肿瘤经及先天性梗阻等;⑥输精管吻合术等等,均可通过不同方式,破坏血──睾屏障,诱发抗精子抗体。
2、免疫抑制功能障碍
目前已认识到的①由于抗精子抗体与T淋巴细胞的交叉反应,损害了T细胞抑制免疫反应的能力;②精液中抗补体物质的活性明显下降;③因精浆中缺乏男性抑制物质而产生自身免疫。
3、其他
①同性恋、遗传因素与抗精子抗体有关。
②其他自身免疫性疾病如糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、甲状腺功能紊乱、阑尾切除等也有一定关系。
抗体作用于精子的形式,可以是液体的或细胞介导的细胞毒反应;还可以是直接作用于精子的结构成分,如细胞膜,中节或尾;或作用于精子特异性酶、顶体酶等,出现精子存活率下降,精子穿透宫颈粘液能力减退,精子与卵子透明带粘附受到抑制,并发生顶体反应。抗精子抗体由两种成分组成,一是精子凝集抗体,主要是IgM,造成精子头对头的凝集;IgG、IgA多存在于血清中,常出现精子尾对尾的凝集。二是精子制动抗体,主要成分是免疫球蛋白,可以使精子丧失活动力。目前我们已经认识到抗精子抗体影响生育的途经主要是①引起精子生成紊乱,以致少精子或无精子症;②引起精子的凝集增加;③抑制精子在女性生殖道的运送;④干扰精子获能或顶体反应。另外,精子对女性来说属同种异体抗原,性交活动也可视为反复向女性体内注入抗原的过程,可诱发女性全身或局部的免疫答应,造成女性也崐产生抗精子抗体,属同种免疫反应。
(二)中医学观点
中医学原无此类诊断,近年中医男科工作者用西医诊断,中医辩证治疗,不仅获得了一定的疗效,也形成了一套理论,对本病的病因有了一定的认识,主要观点如下:
徐福松氏认为,本病病位首在肝肾,次在脾胃,其中肾脏起主导作用。本为体虚,标为损伤感染。与刘正才等研究的中医免疫理论基本一致。至于病因分型,戚广崇等的研究较好,兹总结归纳各家观点如下:
1、肝肾阴虚:素体肝肾阴虚或房室过度,或久病之后伤及肝肾。肾主生殖,肝肾同源,肝肾之精血不足,不能滋精生育,肝阳上亢,表现为机能亢进,引起过高的免疫反应,造成不育。
2、肝郁化火:情志不遂,盼子心切,肝郁化火,阳气偏盛,机能亢奋,因而产生过高的免疫反应,造成不育。
3、湿热内蕴:感染湿热毒邪,内犯精室;嗜食肥甘醇酒,湿热内蕴,伤及脾胃;均会造成免疫机能亢进,影响生育。
4、精道瘀阻:外伤精道,内伤感染,忍精不射,日久均可阻滞精道,继则诱发免疫性不育。
二、检查
1、间接混合抗球蛋白反应(MAR),如果附着颗粒上的精子少于10% 为正常,大于10%则为异常。
2、间接固相免疫分析试验,结果与上条一致。
3、免疫珠试验:如果有20%以上活动精子附着在免疫珠上,则为阳性,如果50%活动精子包裹在免疫珠上,则有临床意义。如果结合仅限于尾尖,则无临床意崐义。
4、精子结合抗体检测:四川计生科研所根据抗球蛋白反应原理,研制成精子结合抗体检测药盒,直接法适于检测精液中精子结合抗体,间接法适于检测血清和生殖道分泌物中抗精子抗体,结果与MAR相同,价格为其二十分之一。
另外,精液检查提示有凝集,可提示精液中可能存在抗精子抗体,但不是绝对。需要说明的是精子凝集是指活精子粘附在一起,而不动精子相互附着或活动精子附着于粘液丝,非精子细胞或碎屑之间非特异聚集,均不属精子凝集。也就是说,已液化的精液中,允许见到小的、零散的、死精子的凝聚堆,只有活精子的凝聚才有意义。
一般说来,精子凝集的轻重常常用“度”来表示,这个度,目前尚缺乏客观标准,所谓轻度、中度、重度全凭检验者的体会。相比之下,精子凝集的类型不必专门规范,因头──头、尾──尾、头──尾,混合凝集使人一目了然。
按照WHO的要求,既使有几个精子凝集成为数很少的团块,也应记录,有一定的意义。
对一些基层医院不能开展精液的有关检查如:间接混合抗球蛋白反应、间接固相免疫分析试验、免疫珠试验及精子乳胶试验等,可以从精液检查和精子──宫颈粘液相互作用的观察中进行分析。在精液的常规化验检查中,如果出现精子凝集或精子活动不良,符合弱精子症条件时,应首先考虑有抗精子抗体的可能。如果在性交后试验中宫颈管分泌物中每个高倍视野的显微镜下少于5个精子,或在精子与宫颈粘液接触试验中,镜下可见精子呈抖动状态,则进一步提示有免疫性不育的可能。此外,还可根据精子凝集的类型。如头──头、尾──尾的凝集,如前文已介绍的,含有抗精子抗体的可能性大,而头尾和混合型凝集则不完全是由抗精子抗体所致。
中医学的检查亦以此为标准。
三、诊断标准
WHO规定:至少在一份精液样本中发现有多于10%的活动精子被抗体包被,其前题是正常的性功能(包括射精功能)。
中医学的诊断亦以此为标准。
四、治疗
(一)西医治疗
1、消除病因
有些疾病能诱发抗精子抗体。正确的内、外科治疗,及时消除病因,有助于消除体内的抗精子抗体。
(1)及时正确地治疗各种泌尿生殖道的感染,尤其是对性传播疾病中的淋病,支原体感染和衣原本感染,应尽早根治,对一些一时尚难一次治愈的慢性疾病如前列腺炎,精囊炎等也应尽量控制。(也有人认为此条因素与抗体无关)。
(2)对精索静脉曲张,尽量给予药物治疗,但根治的方法目前仍只有手术。
(3)对睾丸的损伤,若外伤首先要绝对卧床休息,然后给予中西药对症治疗。至于睾丸活检,应尽量少用,目前,已有一种可以代替活检的无损检测方法:精液生精细胞学检测,可以分析出睾丸的生精功能和损害程度。
(4)隐睾,多数学者倾向6岁以前手术治疗,再配合适当的药物,可能恢复生育能力。至于6岁以后的隐睾,同样希望手术治疗,因其还有防癌作用。
(5)输精管若因炎症而梗阻,抗炎治疗可能解除其梗阻。若其他原因导致梗阻,手术再通难度较大,若能成功,再配合一定的药物可能消除抗精子抗体。
2、免疫疗法
由于抗精子抗体的形成,是人体的一种自身免疫现象,因此,可以用免疫抑制剂进行治疗。目前,常用的给药方法是:
(1)低剂量维持疗法:通常采用强的松每天15mg,分3次口服,连服3~12个月;也可用氟美松,每天2mg,连服3天;每天1mg,连服2天;每天0.5mg,连服2天,不同剂量交替使用数周至6个月;或用倍他米松,每日3次,每次0.5mg,用1周停1周,3个月为一疗程。
(2)大剂量冲击疗法:用强的松口服,每日60mg,连用7天,常可获效。但不宜久用,以免引起副作用。至于大剂量短程间歇疗法和周期疗法,不过是探讨不同时间用不同剂量治疗本病,用药相同,疗效大致差不多。只是不同的医生惯用一种给药方法,不同的患者容易接受不同的给药方式,具体应因人而异。
有人使用硫唑嘌或环孢素A治疗本病,也可获得一定的疗效。
3、睾酮反跳疗法
根据除去做为抗原的精子所形成的刺激,抗精子抗体可能减少或消失的原理,有人使用大剂量睾酮抑制睾丸的生精过程,造成无精子症。待抗精子抗体消失一段时间以后,因停药,精子逐渐恢复到治疗前的水平,有一部分病人在一段时间内没有抗精子抗体,从而可以使女方受孕。常用的药是睾酮250mg,每周两次,肌注,直至精子消失。需要说明的是本法有时可引起睾丸组织的损害而造成永久性无精子症。因此应慎用。
4、辅助生殖治疗
根据精液中多数的IgG和IgA是与前列腺液一起在射精之时才与精子结合的原理,有人将刚射出的精液稀释、离心。弃去上清液,留下0.2~0.3mL做自夫宫内人工授精,这种方法虽有成功之例,但此法有时不能完全消除抗体,且可能伴有精子的损害,尚须进一步探讨。
对用各种方法治疗均未获效,女方检查正常,迫切想要孩子,愿意接受人工授精,可采用供者精液人工授精,解决生育问题。
(二)中医疗法
1、辨证用药论治
(1)肝肾阴虚
久婚不育,伴腰膝酸软,头晕耳鸣,心烦易怒,失眠多梦,精子包被抗体阳性。舌质瘦红,苔少或无,脉弦细而数。
治疗方法:滋水涵木,降火养阴。
遣方选药:滋水清肝饮化裁:
生地40g、山药30g、茯苓15g、泽泻g、山茱萸30g、丹皮15g、白芍15g、柴胡15g、酸枣仁15g等。
(2)肝郁化火
不育伴情志抑郁或烦躁易怒,目赤口苦,胸胁满闷,食少腹胀,小便黄少,大便不爽或结,精子包被抗体阳性。舌边红,苔黄或腻,脉弦。
治疗方法:清肝泻火。
遣方选药:龙胆泻肝汤加减
龙胆草15g、栀子10g、黄芩10g、柴胡15g、泽泻15g、车前子20g、当归15g、白芍15g、合欢15g、蝉蜕10g等。
(3)湿热内蕴
婚久不育,食欲不振,食后腹胀,口臭口热,小便黄,尿后余沥,大便滞下不爽,会阴胀痛,精子包被抗体阳性。舌体胖,舌质红,苔黄腻,脉滑数。
治疗方法:清热利湿,健脾化浊。
遣方选药:三仁汤加减
生薏仁20g、白蔻仁20g、杏仁15g、半夏10g、厚朴15g、竹叶10g、滑石15g、藿香15g、佩兰叶15g等。
(4)精道瘀阻
不育伴射精量少,射后精道不适,或伴刺痛,或伴肾囊内筋瘤,或伴子痈后遣症,或伴小腹部外伤史,精子包被抗体阳性。舌质淡,有瘀斑或瘀点,苔薄白,脉弦或涩。
治疗方法:活血化瘀,通精开窍。
遣方选药:桃红四物汤加味
桃仁20g、红花15g、生地20g、当归25g、川芎15g、赤芍15g、穿山甲10g、王不留行15g、蜈蚣3条(研细、冲服)、地龙10g、黄芪30g等。
也可选戚氏通精煎:紫丹参、莪术、川牛膝、柴胡、生牡蛎、生黄芪、当归、赤芍、川芎、大枣。
2、辨病用药
王琦对无症可辨的 免疫性不育用自制脱敏康精方获满意疗效。药用苍术、忍冬藤、当归、赤芍、枸杞子、白藓皮、青皮、泽泻、车前子、蝉蜕、肉苁蓉、防风、蒲公英、黄精、葛根、生地、熟地、仙灵脾等。近年,各地医师报导了很多治疗本病的专方,疗效均较好。有待于进一步重复、筛选、认定。
3、中药加西药协同治疗
可以辨证选方或辨病拟方配合小剂量的强的松口服。一般强的松用5mg为一次量,每日1次。有人报导,疗效优于单纯中药与西药治疗。
有人用针灸疗法治疗本病获效。所取的穴位是、关元、曲骨、次髎、太溪、肾俞、丰隆、会阴、阳凌泉、足三里。因病例较少,报导也不多、所以,有待继续观察。
五、疗效判定
MAR或固相免疫分析实验:<10%活动精子被抗体包被;免疫珠试验:有<20%活动精了附着在免疫珠上。或有<10%活动精子与乳胶颗粒粘附凝集在一起。
六、预防与调护
1、掌握尽量多的医学知识,保护好自身的血──睾屏障,及时消除能破坏血──睾屏障的病因。避免抗精子抗体的发生。
2、洁身身好,避免染上性传播疾病。
3、讲究健康的生活方式,不酗酒熬夜,使机体免疫功能保持平衡。
七、存在的问题
免疫性不育,属男科的疑难病症,目前尚缺乏成熟而理想的治疗方法。西医的激素疗法,副作用较大,且有一定的致畸危险;而辅助生殖技术与手术疗法,费事麻烦,费用也较大,不易被推广或接受。目前分子男性学有望在精子抗原的免疫屏障及精浆免疫抑制剂的本质方面的研究有所突破。届时,本病的治疗将随之有所突破。另外,近年,人们还把目光投到了中医中药上。
中医对本病的认识,近年有所突破,如徐福松认为:本病病位首在肝肾,次在脾肺,症属正虚邪恋,分肝肾阴虚湿热,脾肺气虚易感两型并配有效方两首。戚广崇认为,本病多因湿热内蕴,瘀阻精道,肾精不足,阴虚火旺所致,自拟清精煎,通精煎等方调治获效。郭云龙认为,本病因肝气郁结、肝肾阴亏、湿热下注、脾肾阳虚等原因,导致精浆外溢,变为异物,产生相应的抗体,反馈戕害自身而致不育。在治疗上,金维新等研究认为,活血化瘀药对自身免疫性疾病的治疗有普遍的意义。此外,滋阴凉血药可抑免疫反应,还有一些中药对免疫具有双向调节作用,配伍得当,能相辅相成等等。近十余年,有关中药治疗本病的报导几乎年年都有。但至今仍未形成,一个完整的、被大家所公认的理法方药体系,仍处于各自为战的状态。中医药治疗本病,疗效是肯定的,但究竟治愈率、好较率有多少,可否搞一个协作组,设一个对照组,拟一组协定方,搞一个大样本,切实地做出一个令人信服的结崐论。否则,报导再多,仍属停留在重复初级实践水平,意义不大。