高泌乳素血症致不孕症

高泌乳素血症致不孕症

(1)病因治疗原则:泌乳症患者经诊断后宜根据不同病因给予相应治疗。对甲状腺功能低下者,给予甲状腺素一般可奏效。若泌乳是继发于服用某种药物,应酌情停止用药,往往于停药短期内泌乳停止及恢复正常月经周期。用类固醇避孕者停药约2～3周催乳素回复正常水平。持续水平升高者应进一步作CT检查,以排除垂体微腺瘤。对泌乳、闭经或月经稀发伴高催乳素血症,原因不明的功能性高催乳素血症(特发性)患者,经检查证实为垂体肿瘤者,近年来一般根据情况分别给予单纯内科药物治疗或药物结合手术和放疗。药物治疗主要目的是降低血清催乳素水平,近年来有报道此类药物对正常催乳素细胞及癌细胞均有影响,故可缩小垂体肿瘤。

(2)药物治疗:可抑制泌乳素分泌。

①溴隐亭为首选药物,1969年临床开始试用。单次给药抑制催乳素分泌达47%～96%。一般每日量为2 5～10mg,常用2 5～7 5mg分次服,每次2 5mg。对催乳素腺瘤患者每日用药量很少需超过20mg,而对特发性高催乳素血症则日量1 25mg已足够。治疗开始时剂量宜小,可1 25 mg,日服2次,7天后增2 5mg,以降低副反应。此药对降低催乳素水平,抑制泌乳及恢复正常月经周期非常有效,有73%～100%患者恢复正常月经周期。可于开始服药1个月内恢复,85%于治疗半年内恢复,且约57%～100%有排卵。

②硫丙麦角林:单次口服50μg可显著降低催乳素达24小时。服药后76%～89%患者恢复月经, 首次平均于治疗约2个月恢复,孕酮测定多显示有排卵。

③麦角苄酯:可用于对溴隐亭不能耐受的患者。治疗8个月后96 5%的患者可恢复正常月经, 约57 1%于治疗当月恢复。排卵率72 4%,妊娠率24 1%。垂体肿瘤患者效果略低。

④溴隐亭SRO:是一种新的更强效的麦角属制剂。日服2 5～

5mg一次较溴隐亭日量5～15mg能更有效地抑制催乳素,且多数患者对副反应容易耐受。

⑤长效多巴胺促效剂:有CV205-502、溴隐亭LA(长效)和LAR(长效反复用)。

(3)联合治疗:有生育要求的高泌乳素症患者,可先用溴隐亭治疗,如仍不能排卵,加服克罗米芬,或用HMG、脉冲给GnRH,常能奏效。

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高泌乳素血症

【概述】

　　高泌乳素血症（Hyperpro-lactinemia,HPRL），系指由内外环境因素引起的，以PRL升高（≥25ng/ml）、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。近20几年来，关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展，而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步，提高了HPRL的诊断水平，其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭（Bromocriptine,Parlodel）的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。

【病因学】

　　正常PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起重要调节作用。PRL分泌受下丘脑PRL-RH和PRL-IH双重调节，而在正常排卵月经周期中PRL始终处于CNS下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节下，一旦这种调节失衡即引起的HPPL。HPRL可为生理性和病理性因素所引起。

　　一、生理性高催乳素血症

　　（一）夜间和睡眠（2～6Am）。

　　（二）晚卵期和黄体期。

　　（三）妊娠期：较非孕期升高≥10倍。

　　（四）哺乳期：受按摩、乳头吸吮引起急性、短期或持续性分泌增多。

　　（五）产褥期：3～4周。

　　（六）低血糖。

　　（七）运动和应激刺激。

　　（八）性交：在性高潮时明显升高。

　　（九）胎儿和新生儿（≥28孕周～产后2～3周）。

　　二、病理性高催乳素血症

　　（一）下丘脑-垂体病变

　　1.肿瘤：

　　非功能性——颅咽管瘤、肉瘤样病（sarcoid）神经胶质细胞瘤。

　　功能性——PRL 腺瘤46％；GH腺瘤22～31％。PRL-GH腺瘤5～7％；ACTH腺瘤&Nelson's syndrome4～15％。多功能腺瘤10％；未分化瘤19～27％。

　　2.炎症：颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病。

　　3.破坏：损伤、手术、动一静脉畸形、肉芽肿病（Hand-Schüller-Christian's syndrome）。

　　4.空泡蝶鞍综合征。

　　5.垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。

　　6.精神创伤和应激。

　　7.帕金森病。

　　（二）原发性和/或继发性甲状腺功能减退症。

　　1.假性甲状旁腺功能减退（Pseudo-parathyroidism）。

　　2.桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）。

　　（三）异位PRL分泌综合征：未分化支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌。

　　（四）肾上腺及肾病：阿狄森氏病、慢性肾功衰竭。

　　（五）多囊卵巢综合征。

　　（六）肝硬化。

　　（七）妇产科手术：人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。

　　（八）局部刺激：乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、手术。

　　（九）医源-药物性因素：

　　1.胰岛素低血糖。

　　2.性激素（雌-孕激素避孕药）。

　　3.合成TSH-RH。

　　4.麻醉药：吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。

　　5.多巴胺受体阻断剂：Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

　　6.多巴胺重吸收阻断剂：Nomifensine。

　　7.CNS多巴胺降解剂：Reserpine、amethyl-Dopa。

　　8.多巴胺转化抑制剂：阿肽。

　　9.单胺氧化酶抑制剂。

　　10.二苯氮类衍生物：二苯噁唑氮 类、氨甲酰氮 、因忽顿、丙咪嗪（Imipramine）、阿密替林（Amitriptyline）、苯妥因（phenytoin）安定和氯硝基安定（Clonazepam）。

　　11.组胺和组胺H1、H2、受体拮抗剂：5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受体拮抗剂（氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine）、H2受体拮抗剂（甲氰咪呱Cimitidine）。

　　（十）特发性。

【病理改变】

　　一、肿瘤型高泌乳素血症

　　二、产后型高泌乳素血症

　　三、特发型高泌乳素血症

　　四、医源性高泌乳素血症

【临床表现】

　　一、月经失调

原发性闭经4％，继发性闭经89％，月经稀少、过少7％。功血、黄体功能不健23～77％。

　　二、溢乳

　　典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征，在非肿瘤型中为20.84％，肿瘤型中70.58％，单纯溢乳63～83.55％。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常，或伴小叶增生或巨乳（macromastia）。

　　三、不孕

　　70.71％原发性抑或继发性。系无排卵，黄体不健或黄素化不破裂卵泡综合征（LUFS）所引起。

【并发症】

　　（一）低雌激素反应：见于长期闭经者，如潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。

　　（二）视力和视野变化：见于垂体肿瘤累及视神经交叉时，可出现视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害。眼底水肿、渗出。

　　（三）高雄激素反应：中度肥胖、脂溢、痤疮多毛。

　　（四）肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，GH升高。

　　（五）粘液性水肿：见于合并甲低时。

　　（六）糖尿病和糖耐量试验异常。

【辅助检查】

　　（一）蝶鞍断层：正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下景象应作CT：①风船状扩大（ballooning）；②双鞍底或重缘（double floors）；③鞍内高/低密度区或不均质；④平皿变形（saucer、like pattern）；⑤鞍上钙化灶（hyperostosis）；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏（erosion）。

　　（二）电子计算机断层（CT）和核磁共振（MRI）：颅内病灶精确定位和放射测量。

　　（三）造影检查：包括：海棉窦造影（intercavernous sinus venography）、气脑造影（pneumoencephalography）和脑血管造影（vasoencephalography）。

眼科检查　包括视力、视野、眼压、眼底检查，以确定有无颅内肿瘤压迫症象。

【诊断】

　　一、病史

　　重点了解月经史、婚育史、闭经和溢乳出现的始因、诱因、全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史。

　　二、查体

全身查体。注意有无肢端肥大、粘液性水肿等症象。妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变。乳房检查注意大小、形态、有无肿块、炎症溢乳（双手轻挤压乳房）。溢出物性状和数量。

　　三、内分泌功能检查

　　（一）垂体功能：FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm，PRL为171±38ng/ml；d=5～10mm 206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。

　　需指出：目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL（MW25000），而不能测定大/大大分子（MW5～100000）PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症（occult hyperprolactinemia），即大/大大分子高催乳素血症。

　　（二）卵巢功能检查：E2、P降低、T升高。

　　（三）甲状腺功能检查：HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。

　　（四）肾上腺功能检查：HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。

　　（五）胰腺功能检查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时，应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。

　　四、泌乳素功能试验

　　（一）泌乳素兴奋试验

　　1.促甲状腺素释放激素试验（TRHtest）：正常妇女1次静注TRH100～400μg，15～30分钟PRL较注药前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

　　2.氯丙嗪试验（Chlorpromazine test）：氯丙嗪经受体机转，阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能，促进PRL分泌。正常妇女肌注25～50mg后60～90分钟血PRL较注药前升高1～2倍，持续3小时。垂体肿瘤时不升高。

　　3.灭吐灵试验（Metoclopramide test）：该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30～60分钟，PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

　　（二）泌乳素抑制试验

　　1.左旋多巴试验（L-Dopa test）：该药为多巴胺前体物，经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2～3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

　　2.溴隐亭试验（Bromocriptine test）：该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5～5.0mm后2～4小时PRL降低≥50％，持续20～30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显，而GH、ACTH下降幅度低于前两者。

【治疗措施】

　　一、对因和原发病治疗

　　如祛除不良精神刺激，停用致HPRL药物，积极治疗原发性疾病如垂体肿瘤、甲状腺功能低下、柯兴症等。

　　二、抗泌乳素-溴隐亭疗法

　　溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动剂、可经受体机转，促进PRL-IH合成和分泌，抑制PRL合成和释放，并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

　　溴隐亭疗法适用于各种类型HPRL，也是垂体腺瘤（微/巨腺瘤）首选疗法，尤以年轻不孕期盼生育者为然。剂量2.5～7.5mg/d，口服。其他抗泌乳素药物包括：左旋多巴（Levo-Dopa）、八氢苯并喹啉（CV205-502）、维生素B6等。详见内分泌治疗章抗泌乳素节。

　　三、促排卵治疗

　　适用于HPRL、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：①溴隐亭-CC-hCG；②溴隐亭-hMG-hCG；③GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗泌乳素，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

　　四、手术疗法

　　适合于巨腺瘤出现压迫症状者，以及肿瘤抗药、溴隐亭治疗无效和嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。

　　现行的经蝶显微手术（trans-sphenoidal microsurgery）、安全、方便、易行，疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是：垂体肿瘤无明显包膜、边界不清者，手术不易彻底或损伤，致成脑脊液鼻腔瘘，继发垂体功能减退。

　　五、放射治疗

　　适用于HP系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者。照射方法包括：深部X线、60Co、α粒子和质子射线。同位素90钇、198金垂体植入等。