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代谢病领域的药物发现和开发

来源:医药快讯信息网
摘要:于2003年10月在丹麦哥本哈根召开的代谢病药的发现和开发的会议上,重点讨论了肥胖症和糖尿病问题。问题的一部分是,从BMI25开始,发展糖尿病的风险随BMI(本身仅与体重呈线性关系)增加呈指数增这次会议还谈及目前在肥胖症和糖尿病的药物发现和开发,并较为详细地讨论了有关新的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物、大麻类受体......

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  于2003年10月在丹麦哥本哈根召开的代谢病药的发现和开发的会议上,重点讨论了肥胖症糖尿病问题。据报告,特征为体质指数(BMI)超过30mg/m2的肥胖症流行正在扩大。同时,目前即使在儿童中,2型糖尿病现在也差不多和1型糖尿病那样普遍。肥胖症并发症包括癌、睡眠呼吸暂停、抑郁、心肌梗死、外周血管病、高血压和最常见的2型糖尿病。问题的一部分是,从BMI25开始,发展糖尿病的风险随BMI(本身仅与体重呈线性关系)增加呈指数增

  这次会议还谈及目前在肥胖症和糖尿病的药物发现和开发,并较为详细地讨论了有关新的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物、大麻类受体-1拮抗剂和发现的亚型酪氨酸T3受体-专属性类似物。

  GLP-1类似物和相关靶的:GLP-1是一种刺激胰岛素分泌的肽激素。它的一个问题是被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)迅速水解,因此GLP-1的血浆半衰期极短(1-2分钟)。一项重要的原理证明研究显示,给2型糖尿病人连续滴注GLP-1可降低血浆葡萄糖水平和使体重减少2kg。但现在面临的挑战是找出生物利用度更好的GLP-1类似物。目前刚完成Ⅲ期临床试验第一部分的一个类似物是Amylin公司的Exenatide/Exendin-4。每天注射2次可改善血浆葡萄糖水平,同时在24周后体重也减少3.4kg。第2个是HGS公司的Albugon,它是GLP-1(带增加对DDP-Ⅳ抗性的突变)和白蛋白的融合体。它在猴子体内的半衰期为3天。然后是ConjuChem公司的DAC:GLP1(CJC-1131),它是一个在位置8带“非天然”D-丙氨酸的立体异构体GLP-1和一个带一化学活性基团连接体,因此这个化合物在注射后与白蛋白共价结合。它在人体内的半衰期长达10-12天,其明显的降糖作用可持续6天。再一个化合物是N Nordisk公司的NN2211(Liraglutide),它是GLP7-37,但带有一条与氨基酸26并连的16-碳脂肪酸尾,和一个碳终端突变。这条尾略微降低GLP-1的活性,但更重要的是,这个新GLP自我联系和结合血浆白蛋白,致使血浆半衰期超过10小时。此外,此化合物抑制细胞因子介导的胰β细胞程序死亡,目前在Ⅱ期临床试验中,并打算开发成一天给药一次的注射剂。最后是Novartis公司的DDP-Ⅳ抑制剂LAF237,在一项为期4周的临床试验中,它使血浆葡萄糖水平明显下降。据此,该公司打算进行Ⅲ期临床试验。

  大麻类受体1拮抗剂(CR1A):CR1是一个有前途的拮抗剂靶的和肥胖症治疗药。Sanofi公司的SR141716(rimonabant)已进入Ⅲ期临床试验。与它相关的后选化合物是Pfizer公司的AM-251。大麻主要组分和大麻类受体1和2激动剂D9-THC(四氢大麻素,tetrahydrocannaboid)的其中一种作用是增加食物摄入,动物模型证实,这种拮抗剂对肥胖症预防有良好效果。

    肥胖症被认为“象癌症那样难于治愈”。在开发中的药物可作用于中枢(脑内)和外周(例如,靶向非偶合蛋白-3)。而中枢作用药物可能带来风险。尽管如此,现时许多研究显示,事实上药物能改变人类的饮食行为和安全地降低体重。伦敦帝国理工学院的研究人员指出,许多中枢作用药物在弓状核处与受体结合,后者是下丘脑的一部分并在饲食行为中起关键作用。这个弓状核通常有一个不完全的血-脑屏障,这将大大有利于靶向这个传感蛋白的药物开发。

作者: 佚名 2004-4-12
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