2015 年十大专利到期药物

对于明年的药物专利到期，有坏消息也有好消息。要问坏的消息，你不得不面对数十亿美元销售额的重磅炸弹在 2015 年专利到期的风险，这些药物总价值约 440 亿美元，是自 2012 年专利到期高峰后的最大数目。在 2012 年，总价值 530 亿美元的药物失去专利保护，让许多制药公司至今仍没回过神。

但在 2015 年，由于一些到期药物还包括生物制药，预计仿制药商将在这些药物各自的市场抢占自己的一席之地。但这些药物的生物仿制药（例如 Amgen 公司的 Neulasta）已经投放到美国市场。明年，它们对销售的影响很可能是有限的。据 EvaluatePharma 估计，明年这部分因专利到期损失的销售额只有 160 亿美元，还不到一半的数额。

这是因为生物仿制药可能不能主动替代相应的品牌药物。针对这一实际问题已经进行了一场旷日持久的对抗：生物仿制药制造商希望自己的药物被贴上与品牌药物相同的通用名称；品牌药制药商则表示生物仿制药应标识自己特有的名称。

如果生物仿制药制造商获胜，他们的药物将更容易替代品牌药，对专利到期药物的市场挖掘得更深。而如果以独立名称的倡导为准，医生将要专门为生物仿制药写处方，品牌药物将得到更好的保护。

“纵观现在到 2020 年的预测，我们能够拓宽视野，看到股权分析师怎样去描绘生物药专利到期及生物仿制药产品名称问题的影响”EvaluatePharma 在最近的报告中称，“他们将继续关注一些问题怎么去更好得处理，包括今后的专利到期，以及生物仿制药替代品牌药物的问题。

“看来未来潜在的专利悬崖正在转化为更易于管理的一个个较小的问题。”

而对于几个最早将失去专利保护的生物制剂，名称替代问题就不存在了，因为生物仿制药制造商甚至还没有做好准备。例如阿斯利康的 Synagis 可能在明年会失去专利保护，但是 iBio 的一个生物仿制药仍处于临床前试验阶段。

而对于制药行业普遍的生物制药商来说，明年大量专利到期导致的销量风险或许是个好消息，尤其是对一些公司来说丝毫没有压力。2015 年让仿制药商竞争的重磅炸弹都是些普通的过去的小分子药物。就拿施贵宝和大冢的抗精神病药物阿立哌唑来说，这个药物在 2013 年的销售额达到 23 亿美元，约施贵宝每年总销售额的 14%。对于大冢则影响更大，阿立哌唑的销售额相当于其一个完整季度的营收。

再有就是赛诺菲基础胰岛素药物来得时。下面就会进行详细的介绍。这不是一个容易复制的产品，但勃林格殷格翰公司和礼来公司的生物仿制药已经在欧洲获得批准，并且两家公司都铆足了劲要获得美国方面的批准。

但是，赛诺菲的来得时在美国的专利将在二月到期，法国制药商根据哈奇 - 维克斯曼法案起诉礼来和勃林格专利侵权。这官司在仿制药上市方面纠结了 30 个月，最后主张暂停来得时的仿制药上市直到 2016 年 6 月。赛诺菲将在明年抓紧时间建立一些后续糖尿病产品的销售，希望能利用诉讼解决的时间减少仿制药的压力。

还有梯瓦药业最畅销的药物 Copaxone，这个治疗多发性硬化症的药物将于今年初专利到期，而法院判决梯瓦公司延长专利到 2015 年 9 月的申请无效。像 Mylan 公司等仿制药制造商表示，他们正在准备推出自己的仿制产品。但是，梯瓦公司上诉到最高法院，后者同意听取公司的情况。梯瓦公司还提醒仿制药制造商，如果他们发布了产品而高等法院否决了仿制药，梯瓦公司可以获得销量两倍的赔偿金。到目前为止，仿制药尚未推出。但专利在九月到期时目前拖延努力肯定会结束，但是或许不会太早。

我们在这个列表中应该提到的几个没有受到诉讼影响的药物。诺华制药的格列卫赢得了一场专利诉讼的胜利，这个治疗血液癌症的重磅炸弹将潜在的生物仿制药的推出推迟到 2016 年。另一方面，葛兰素史克的源于鱼油的心血管药物的 Lovaza 在一场专利纠纷中败诉；仿制药得以在 2014 年较早进入市场。

总之，这个排名中的 10 种药物代表了全球超过 320 亿的销售额。我们所指的专利到期仅对应其在美国销售的影响。有些药物已经在欧洲失去专利了保护；其他药物还有更多的专利。我们收集的销售和专利信息来自公司的证券申报和年度报告；FDA 的橙皮书；专利到期对一些经理公司，如 Catamaran，Express Scripts 和 Community Catalyst 有利；以及 EvaluatePharma。

1. 来得时（甘精胰岛素）

公司：赛诺菲

适应症：1 型或 2 型糖尿病

2013 全球销售额：79 亿美元

美国专利到期时间：2015 年 2 月

赛诺菲对明年这个最畅销的药物来得时的专利到期已经做好了准备。这家法国制药商对礼来公司的生物仿制药提起了诉讼，在 2016 年 6 月前或有利的判决出现之前礼来的药物无法上市。

但礼来并不是唯一的威胁。默克制药正与三星 Bioepsis（三星和 Biogen Idec 公司的合资公司）合作开发一个来得时的生物仿制药。今年八月，FDA 给予了 Basaglar（甘精胰岛素注射剂）初步批准，该药物是礼来公司和合作伙伴勃林格殷格翰开发的来得时生物仿制药。

Basaglar 与来得时具有“相同的氨基酸序列”，在预充式给药装置 KwikPen 中被使用并获得暂定批准。美国食品药物管理局在诉讼解决之前无法给最终批准。今年六月，欧盟人用医药产品委员会（CHMP）为 Basaglar 的批准给出了积极的建议。

赛诺菲希望在此之前会有一个长效胰岛素来接班。接下来的长效胰岛素 Toujeo，正在由 FDA 进行审查，赛诺菲希望能在来得时生物仿制药于 2015 年推出之前完成审核。该制药商已经在欧洲提供打折的来得时，所以与生物仿制药之间没有太大的价格差异，因此也没有相关的声音出现。但失去委员会在美国的销量会带来真正的伤害，去年的药物占了赛诺菲超过三分之一的营业利润。

当时的首席执行官魏巴赫在赛诺菲 2014 年二季度的业绩发布会上提到了 Toujeo，“这种药物提供了和来得时相同的疗效，同时低血糖相关的血糖方面的副作用更低，安全性更高。”

去年，来得时全球销售达到 79 亿美元，占该公司收入的 17.3%，是赛诺菲最热销的糖尿病产品。

2. 阿立哌唑

公司：大冢 / 施贵宝

适应症：精神分裂症和其他神经系统疾病

2013 年全球销售额：78 亿美元

美国专利到期时间：2015 年 4 月

阿立哌唑在美国的专利到期将给百时美施贵宝（BMS）和大冢带来巨大的利润下降。BMS 去年因这款抗精神病药的销售拿下了 23 亿美元，占到了总销售额的 14%。至于大冢，阿立哌唑占了整整一季度的销售额。

此前，这两家公司曾成功地击退了来自梯瓦药业和 Apotex 公司的专利挑战。BMS 还通过诉讼赢得了阿立哌唑的折扣计划，通过给消费者相对更加实惠的价格，可以帮助它对抗来自仿制药的竞争。但最终，BMS 知道必须去填补这块空白的收入。

“很明显，阿立哌唑的专利到期在明年有明确的日期，”BMS 首席运营官 Caforio 博士在 9 月的摩根士丹利医疗保健发布会上宣称，“所以，这带来的一个明显的结果是未来 12 个月到 24 个月，我们的投资组合将有一个改变和过渡，我们正在非常谨慎地进行管理，但正如我之前所说的，我们的首要任务仍然是我们所拥有的投资背后的机会，因为我们都非常专注于 2015 年之后的增长。”

投资者似乎也并不十分确信接下来产品能够维持增长；该公司的股价几乎与去年最低谷相当。在此之前的几年中，BMS 是制药同行中投资者最喜欢的公司之一，股价表现名列前茅，因为投资者对该制药公司灵活的研发和收购方式表示赞赏。最近的表现略显滞后，尽管该公司的 PD-1 候选药物 nivolumab 已准备在年底前与 Yervoy 组合进行 3 期试验。

就大冢而言，该公司专注于产品生命周期的管理，其每月注射一次的阿立哌唑因此获得了来自丹麦灵北制药公司的合作。产品被称为阿立哌唑 Maintena，去年获得了美国和欧洲的批准。

3. Copaxone（格拉默醋酸注射剂）

公司：梯瓦制药

适应症：多发性硬化症

2013 年全球销售额：43.3 亿美金

美国专利到期时间：2015 年 9 月

Copaxone 的专利有效期事件已经在梯瓦制药导致了一段时间的严重恐慌。去年 7 月，美国一个法院为保护这家以色列公司的最佳销售药品，将专利期限从 2014 年 5 月延长了 16 个月。

由于专利到期，梯瓦制药公司超过一半的利润岌岌可危，裁员、劳工抗议、CEO 辞任及股东的不满接踵而至。梯瓦公司一直以来努力让一切回到正轨上来，其中最关键一步努力就是其一个长效版的多发性硬化症新药已获得 FDA 批准。

FDA 在 1 月份为 40mg 规格的长效版多发性硬化症药物开了绿灯，这家以色列制药商不断进行市场推广。到目前为止，情况超过了分析师的预期，国际策略暨投资集团分析师的 10 月份报告指出接近 60% 的患者已经接受新版药物。

但这并不意味着梯瓦公司的仿制药（即长效版）能弥补所有因 Copaxone 专利到期导致的利润丢失。虽然最高法院已经审听了梯瓦公司专利案的口头辩论，最终决定可能要等到明年夏天才能公布出来。该公司律师在 4 月提交给法庭的文件中提到“而等到明年夏天就来不及挽回对梯瓦公司造成的损伤了。”

不过，到目前为止，Copaxone 的销售额还没有收到影响。迈兰公司、印度 Natco 制药公司、诺华公司、Momenta 制药都还没有发布仿制药。如果他们现在发布仿制药，且最高法院给予梯瓦公司支持，那这些公司将可能面临支付赔款的惩罚。

4. Neulasta（培非格司亭）

公司：安进

适应症：减少化疗时癌症患者感染

2013 全球销售额：44 亿美金

美国专利到期时间：2015 年 10 月

对于安进公司来说，生物仿制药是件苦乐参半的事情。安进公司明年将面临多个生物制药专利到期的影响，同时安进本身又是家生物仿制药的供应商巨头。尽管 FDA 在 5 月份发布了生物仿制药的临床和监管途径的指南草案，但 FDA 还没有批准任何生物仿制药。该机构在 8 月份接受各类建议。

Neulasta 是安进公司对 Neupogen 进行聚乙二醇修饰后具有长效性的药品。梯瓦制药已经拥有欧盟批准的 Neupogen 和 Neulasta 生物仿制药。其他公司也致力于研发 Neupogen 或 Neulasta 的仿制药，比如 Sandoz 公司 和 Coherus 公司。安进公司本身没有表示将推出这两个产品的生物仿制药。安进公司确实有自己完整的生物仿制药的生产线，并计划将于 2017 年开始推出仿制产品。

Neulasta 在 2013 年的全球销售额达 44 亿美金，是安进公司最大销售额产品之一，仅略低于 Enbrel。Neulasta 和 Neupogen 去年的销售额加起来有 58 亿美金。

安进公司以及艾伯维公司和罗氏公司被华尔街视为最容易受到新兴生物仿制药冲击的三家企业。但是投资者似乎仍然欣赏安进新研产品的那份“狂妄自大”，去年以 104 亿美金的高价收购 Onyx 制药及其充满雄心的生物仿制药项目。安进公司被认为较之从前要更加充满野心。投资者仍然深受鼓舞，安进公司在 2014 年 9 月底获得 21% 涨幅。

5. Tracleer（波生坦片）

公司：爱泰隆

适应症：肺动脉高压

2013 全球销售额：15.7 亿美金（15.32 亿瑞士法郎）

专利到期时间：2015 年 11 月

爱泰隆曾积极抵御其肺动脉高血压（PAH）治疗药物 Tracleer 面临的激烈的市场竞争。但是 Traclleer 将很快面对低价仿制药带来的威胁，其还将面临因多种新的非专利药物带来的销量萎缩。

尽管面临拜耳公司的肺动脉高血压（PAH）治疗药物 Adempas 的新竞争，Tracleer 还是持续增长并在去年赢得了全球 15.7 亿美金的销量。有部分原因是因为价格上涨，Tracleer 在今年的上半年获得 7.91 亿瑞士法郎的销售额，略高于 2013 年同期销售额。

另外，爱泰隆公司为应对 Tracleer 销售下滑提出了巩固销售计划。爱泰隆公司 Tracleer 的接班药物马西替坦在 2013 年 1 月获批，比拜耳肺动脉高血压（PAH）治疗药物 Adempas 的获批晚了 10 天。迄今为止，马西替坦的销售额尚不多，其 2014 年上半年的销售额达到了 5880 万美金，爱泰隆公司对其目前的市场表现表示满意。

虽然爱泰隆公司还能支撑马西替坦，但是爱泰隆公司表示 Tracleer 在其他国家的销售面临困难，期待发布新药。

同时，爱泰隆公司高度关注着制药并购目标，包括新获批的马西替坦、正在后期试验中另一种 PAH 治疗药物 selexipag。分析师表示，制药大企如阿斯利康、葛兰素史克、诺华都将受益于爱泰隆的收购。

6. Namenda（盐酸美金刚）

公司：阿特维斯

适应症：阿尔茨海默病

2013 年 -2014 年全球销售额：15 亿美金

美国专利到期时间：2015 年 4 月

去年 10 月份，当公布了 2013 年第二季度销售额后，新上任的森林制药公司 CEO Sanunders 表示该公司将调整战略为盐酸美金刚的专利到期做准备。毕竟这是一个带来很多销售额的药品，曾获得 7.8% 的涨幅获得 3.963 亿美金的销售额。

CEO Sanunders 在 12 月份发布了“复原”计划，旨在 2016 年末节约 5 亿美金的财政成本。森林制药以 29 亿美金的价格收购了 Aptalis 制药公司，Sanunders 表示这将在 2015 年产生 78 美分左右的产量，此外收购了前默克公司抗精神病药物阿塞那平，并计划重新投放市场；之后森林制药以 250 亿美金的价格将自己卖给了阿特维斯公司。

虽然这些举措可能会减少公司对阿尔茨海默氏症药品这个重磅炸弹的依赖性，但这些举措都无法保持 Namenda 专利到期期间所带来的不断增长的销售收入。因此，该公司在 6 月中旬推出了一个缓释剂的药品，并作出了一个有争议的决定：让适应症患者在 Namenda 停产后选择 Namenda 的“专利接班者”。

但事情并没有完全按照计划发展。今年 9 月，XR 面临供应问题，几周后，纽约州首席检察官 Schneiderman 称此举违法并提出诉讼。Schneiderman 检察官在一份媒体声明中表示“制药公司操纵脆弱的病人，迫使医生不得不改变不必要的治疗计划, 只是为了保护企业利润, 这是不道德的行为。”

一位联邦法官表示同意此观点。上周一位纽约法官下令阿特维斯至少在现在需要保证原版药品的供应。

7. 适尿通 / 元瑞（度他雄胺，度他雄胺 / 坦索罗辛）

公司：葛兰素史克

适应症：良性前列腺肥大

2013 年全球销售额：13.4 亿美元（8.57 亿英镑）

专利到期日：2015 年 11 月

适尿通及其组合药物元瑞并非葛兰素史克最畅销的药物，但他们的表现非常稳定。该药物用于治疗前列腺肥大及其并发症，如前列腺导致的泌尿问题，他们并不像治疗罕见疾病或癌症的药物那样能给出较高的销售价格。其适应症也不是危及生命的，如糖尿病或心脏系统常见的疾病。

葛兰素史克想要改变这一切，举措之一是提交 FDA 批准适尿通作为一种工具来预防前列腺癌。一些早期试验表明，使用适尿通的患者确实发生该疾病的风险较低。这样它就能打开一个大市场；分析师估计新的适应症可以增加高达 10 亿美元的年销售额。

但是根据 FDA 消息，少数服用该药物的患者的效果却相反。该公司在 2011 年希望适尿通获得癌症预防标签的希望破灭了，取而代之的是一个警告标签，指出其可能有高风险促进前列腺肿瘤的生长。

如果没有预防癌症的希望，也不管来自默克公司保列治和保法止的竞争，适尿通会继续提供数以亿计的年销售额和近几年重量级的收入。显然，葛兰素史克对该药物的专利到期并不着急。该公司成功地击退了来自沃森实验室（现阿特维斯）和其合作仿制药生产商 Barr 制药的专利挑战，获得联邦法官支持其专利在 2015 年 11 月到期。

同时，葛兰素史克公司已经成功地在新兴市场显著提高了适尿通的销售。通过在发展中国家降价，该公司的适尿通在新兴市场的的销量同比增长 76%。

8. Zyvox ( 利奈唑胺 )

公司：辉瑞

适应症：革兰氏阳性菌感染

2013-2014 年度销售额：13.5 亿美金

美国专利到期时间：2015 年 5 月

辉瑞 Zyvox 去年在美国的销售额有所增长，也许归因于其将于 2015 年专利到期。Zyvox 是目前用于治疗严重的革兰氏阳性细菌感染的世界最畅销品牌，因美国和欧洲市场需求的增长，Zyvox 在 2013 年的销售额有 1% 的增幅。

一家仿制药制造商已提出了挑战：去年 2 月，Apotex 公司发布声明认为 Zyvox 的基本专利无效，已向 FDA 提交了一个仿制药的新药申请书，次月，辉瑞予以回击，对 Apotex 专利侵权行为向地方法院申请，并在辉瑞年度报告中声称事件在 12 月获得解决。

9. AndroGel（睾酮凝胶）

公司名称：艾伯维

适应症：低睾酮

2013 年销售额：10.3 亿美元（包括 1% 和 1.62% 的浓度）

美国专利到期日：AndroGel 1% 将在 2015 年初面临仿制药的竞争

有一段时间，艾伯维享受到来自睾酮补充剂 AndroGel 的成功。该药物现在有 1% 和 1.62% 两种浓度可用，其销售额在 2012 年增长到了 11.5 亿美元，而研究人员预计 “低 T”补充剂的市场到 2017 年将增长至 50 亿美元。艾伯维在 2013 年上半年花费了 4500 万美元推广 AndroGel，使其一跃成为第二畅销的产品线，为更多临床睾酮水平低的患者带来了福音。

但随后监管机构找上门来。今年一月，美国食品药品管理局宣布，将调查低 T 药物安全性相关的研究数据，研究表明对有或无心脏疾病史的患者，服用该药后死亡和心脏发作或中风的风险增加。6 月该机构决定，睾丸激素补充剂的药物标签必须包括有关血液凝块风险的一般警告，对于艾伯维的畅销产品是另一种打击。监管部门在 9 月份又给出当头一棒，FDA 顾问小组建议为安全起见限制使用睾酮替代疗法。

AndroGel 销售因此下滑，2014 年上半年下降 5%，而螺旋式下降可能会继续，尤其是仿制药的竞争者即将进入市场。

同时，公司还在两个独立的案件中争取其睾丸激素凝胶的专利权，称两个仿制药竞争对手侵犯了其专利权，应当从市场中撤出。同时，艾伯维也面临诉讼，该制药商被控花费了 8000 万美元广告促销睾丸激素补充剂，称可用于疲劳、性欲低下等老龄化现象。

另一面，艾伯维还提出 FTC 诉讼，指控梯瓦制药生产的 AndroGel 仿制药侵权。去年一场最高法院的判决指出付费的延时交易并不非法，对于该制药公司试图打击仿制药竞争的行动又是一次挫折。

艾伯维在 SEC 文件中表示，公司预计其 1% 浓度的配方将在 2015 年初遭遇仿制药的竞争。同时，该公司还在为 1.62% 配方进行专利诉讼，希望其能在市场上保持专利到近 2020 年。

10. Synagis 的（帕利珠单抗）

公司：阿斯利康

适应症：单克隆抗体预防婴儿呼吸道合胞病毒感染

2013 年全球销售额：11 亿美元

专利到期日：2015 年 10 月

Synagis 面对迫在眉睫的专利到期已经在作出努力，阻止其成为对生物仿制药商来说特别诱人的目标。其销售额在 2014 年上半年只有 3.75 亿美元，同比去年同期下降 10%。

今年七月，美国儿科学会（AAP）指南第五次建议减少使用量，因为该药物对早产儿以外的大多数孩子并非特别有效。呼吸道合胞病毒（RSV）会引起轻微的受凉症状，儿童通常在两岁感染。但它是婴幼儿肺炎的首要原因。

这种药物于 1998 年被批准用于某些“高风险”的孩子，如用于 35 周或更早出生的早产儿。

Meissner 博士是儿科塔夫茨大学医学院教授，AAP 委员会的成员，他参与起草了新的指南，华尔街日报 7 月的文章中刊登了他的言论，只有 20% 的住院婴儿实际适用于 Synagis 的治疗。

最近 AAP 指南要求出生 29 周之前，患有慢性肺部疾病的大一点的早产儿或某些有心脏问题和其他一些高风险的年龄小于两岁的婴幼儿使用该药物。阿斯利康估计，这些限制导致约 10 万婴幼儿被取消服药资格，同时有 4 万多个新的婴儿获得服药资格。

Synagis 在研究中已被证明可以减少住院的风险，但无法减少住院，长期并发症或死亡。

在美国的生物仿制药遇到困难，至少一个公司 iBio 拥有临床前阶段的帕利珠单抗生物仿制药。这个市值较低的公司表示，它拥有这个大分子药物的产品线，依赖于生物仿制药的监管途径。Synagis 的售价昂贵，每月注射 5 次需要 1000 美元。