【机 构】 国家药品监督
管理局注册司，北京100810 北京市药品检
【刊 名】
中药新药与
临床药理.2001,12(2).-67-73
【文 摘】 对中药注射剂现状及已收载于国家标准的80个品种进行了归纳，对注射剂质量、临床
不良反应及质量标准中存在的主要问题作了分析。强调中药注射剂的安全性尤为重要，并提出了有关临床应用的注意问题及改进工艺、提高完善质量标准、研究
指纹图谱、改进生产管理以达到GMP要求等建议。
中药注射剂的研制与应用，突破传统中药给药途径，扩大了应用范围.鉴于注射剂是将药液直接注人人体组织、血管或器官内，故对其质量要求不同于其他剂型。由于中药成分复杂．药液中数种成分共存，对注射剂澄明度、稳定性、疗效、安全性难免产生一定的影响。针对中药注射剂这一特点，国家药品监督管理局在制定《中药注射剂研究的技术要求》中明确规定：“中药注射剂的研制应根据临床急、重症用药需要及疗效明显优于其他给药途径者为原则。”
早在20世纪30年代就有中药注射剂应用于临床，但品种极少，如柴胡注射液，治疗
感冒发热，一直沿用至今。20世纪70年代中草药群众运动以来，新增不少中药注射剂品种。如1977年版《中国药典》收载有丹参注射液，盐酸川芍咳注射液等23种。目前，临床疗效较好的品种有抗休克用的生脉注射液、参麦注射液；治疗脑血管疾病用的灯盏花素注射液、脉络宁注射液；用于心绞痛的复方丹参注射液(现改名为香丹注射液)。镇惊开窍的清开灵注射液等，被国家中医药管理局推荐为急症首批必备中成药品种。二类新药康莱特注射乳剂，对
肺癌、
肝癌具有一定控制作用，已在数个国家取得专利，并已向美国FDA申请临床试验研究。二类新药注射用双黄连(冻干)是首次载人2000年版《中国药典》的注射用粉针剂。总之，当
前市售及临床使用的中药注射剂，属于国家标准的有80种，其中收载于2000年版《中国药典》2种；卫生部药品标形《中药成方
制剂》收载70种、尚有8种为批准生产的新药(见表1)。
中药注射剂用法分别为穴位、皮下、肌肉、静脉注射及静脉滴注等，药效发挥迅速，尤其静脉注射，药液直接进入血液循环，更适用于临床
急救与危重病症。但住临床应用和
检验过程中发现中药注射剂还存在不少问题，本文就其不良反应、质量标准及市售中药注射剂质量问题进行分析。
1 药品不良反应
药品不良反应，主要是指合格药品在预防、诊断、治疗疾病过程中、正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应；”随着ADR监测工作的进展，中药的不良反应已引起人们的普遍关注．尤其中药注射剂不良反应的发生率及严重程度均显著高于口服制剂。1983—1998年国内医药期刊
论文中报道有32种中药注射剂257例不良反应(见表2)，如
头痛、关节痛、全身肌肉痛、消化道反应．大多数为药物
过敏反应，个别引起休克．仅1991—1995年31篇报道中药注射剂所致77例不良反应，包括过敏性休克，
皮肤过敏，呼吸系统反应．血管神经性水肿，静脉血管刺激及全身肌肉酸痛等。临床出现不良反应由多种原因引起，从传统中医辨证论治观点出发分析其相关关系已有报道，但对注意事项和禁忌证尚缺乏研究。清开灵注射液处方主要含牛黄、水牛角、黄芩、黄连、板子、板蓝根、金银花、珍珠母等，过敏反应可能与所含动物药有关。静滴双黄连注射液所致l0例不良反应，其原因可能是由于超量使用．或药物浓度过大(超过1％)，或输液速度过快(每分钟大于助滴)。；肌注肝炎灵(山豆根)注射液，出现中毒反应．肌注每日4mL，24h尿排出给药量88．7％，因此，肾功能不全者慎用”。脉络宁注射液为治疗缺血性疾病的有效药物，有一例因过敏性体质，静滴15mln后出现四肢震颤，但同一批号药物其他患者却无此不良反应。由此可见．中药注射剂引发不良反应是多原因的。
2 质量标准方面
药品是防病治病的特殊商品，它应具安全性、有效性、稳定性及可控性，质量可控是安全有效的保证，故要求制订较完善的药品质量标准，注射剂尤其如此。2000年版《中国药典》收载的止喘灵注射液和注射用双黄连，其质量标准基本符合新药审批办法《中药注射剂研究的技术要求》，但卫生部药品标准《中药成方制剂》中收载的注射剂品种，其质量标准存在问题较多，现分述如下。
2．1 含量测定方法科学性不强 《中药成方制剂》收载的70种注射剂中，有9种规定测定总黄酮成分，以芦丁计算含量，这些品种的总黄酮成分中不一定都含有芦丁，结构不同，分子量不同，最大吸收波长也不尽相同，应采用该品种本身含有的黄酮成分作对照品并计算含量。例如复方蒲公英注射液中蒲公英、鱼腥草、野菊花三味药均含黄酮类成分，但其结构与分子量各异，均以芦丁作对照并计算含量，科学性差。更严重的是含测方法错误，如射干抗病毒注射液，由八味药制成的复方制剂，测定总黄酮，以绿原酸为对照品计算绿原酸含量。众所周知，绿原酸属有机酸，非黄酮类，显然此种实验设计不能成立，谈何质量可控。
2．2 缺含量测定 卫生部标准收载的70种注射剂中有8种末规定含量测定，即无量化指标，有的仅在“［检查］项下规定在某一波长下吸收值不得低于多少。如黄瑞香注射液，在278正负2nm波长，吸收度不得低于0．30，类似这样检查吸收值的情况还有5种注射液。而且所用波长相近，专属性差。特别是红花注射液，除肌注外，尚用于静脉滴注，只有吸收度的测定且列入“[鉴别]”项，其质量难于控制。
2．3 可控指标少，含量微 如退热解毒注射液，由八味药组成的复方，但只测定绿原酸
含量，并规定每毫升不得少于0．4mg。脉络宁注射液规定每支(10mL)含滨篙内酯不得少于0．05mg ，即每毫升为0．005mg，百万分之五(5ppm).又如鱼腥草注射液甲基正壬酮含量，规定每毫升不得少于0．8ug，仅为百万分之0．8(0、8ppm)，含量如此之微，对药品质量控制有何意义。
2.4 标准不完善，缺原料质量标准 部颁药品标难《中药成方制剂》收载的夏天无、血塞通、血栓通、雪上一枝篙总碱、正清风痛宁、灯盏花素、莲必治等11种注射剂，其原料为单体或有效部位，但夏天无、猪芽多糖及正清风痛宁注射液未附原料标准；血塞通与血栓通注射剂，其原料均为三七总皂苷，前者为三七芦头提取物，后者为三七主根提取物，而且测定方法与限度规定均不相同.
3 市售中药注射剂质量问题
根据北京市药品检验所检验报告．从1995年1月至2000年9月，检验商品中药注射剂250批次(拍、送检)，有39批不合格．不合格率为16％。不合格的项目及批次：性状有2批次，澄明度有8批次，PH有8批次，吸收度有2批次，含量测定有9批次．热原有2批次．规格及用法项与标涟不符有8批次c由此可看出．市售商品中药注射剂存在多方面质量问题，主要有：
3．1 澄明度 澄明度是中药注射剂稳定性考
核项目之一。除特殊规定外，注射液必须完全澄明．不得含有任何肉眼能见异物，照卫
生部颁布施行wBl—362(B—121)—91澄明度检查细则和判断标准．对上述检品进行澄明度检查，结果发现不合格者多属白块、玻璃屑等异物.
3.2 pH值 人体血液的pH值为7．4左右，因此要求注射液的PH值应与血液相等或接近．注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故PH值一般列为质控必须检查的项目。上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参茵扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液等。
3.3 热原 热原是
微生物的代谢产物，含有热原的注射液注人人体后，约半小时，被注射者出现发冷、寒战、发热、出扦、恶心呕吐的症状，有时体温上升至40℃以上，严重者出现昏迷、休克甚至死亡。故注射剂．特别是供静脉及脊椎腔注射的注射剂．均应进行热原检查。所检验的检品中，双黄连注射液和清开灵注射液2批次热原检查不合格.
3．4 含量 含量测定项是评价药物内在质量的主要指标之一。应按照该注射剂质量标准
规定的含测方法依法进行测定、结果复方丹参注射液(香丹注射液)原儿茶醛含量、血
塞通注射液三七皂苷含量、白花蛇舌草注射液总黄酮含量均不符合规定。
4 几点建议
为了提高中药注射剂的研究水平和质量标准及质量的可控性．国家药品监督管理局以国药药注[2000]157号文发布“关于加强中药注册管理有关事宜”的通知。其中规定．注射剂停止仿制审批，建立指纹图谱、提高质量标准等．对已批准上市的品种要求在2004年底完成．否则将撤消其批堆文号.为贯彻执行上述通知要求，提出以下几点建议：
4．1 为了防止和避免药品的不良反应，对已上市的中药注射剂临床应用时．对安全性应予以特别重视G用药要符合中医证型，应认真分析不良反应的原因；处方中含毒性药，应注意用量或依法炮制；如为杂质引起．需改进工艺，并注意防止污染等。对药品质量方面，起码应检查药品有无挂壁或沉淀生成及有效期。过敏性体质应慎用.
4．2 中药材产地、栗收季节、加工炮制及制备工艺等因素均可影响注射剂的质量，首先应按《中药注射剂研究的技术要求》的附件二《质量标堆的内容及项目要求》“：检查厂项试验，然后按“；含量测定厂项规定进行试验．如不符合要求，则应进一步完善质量标准，若涉及内在质量达不到要求，可需要改进工艺者，应按《中药注射剂研究的技术要求》(制备工艺)进行研究。对部颁标准收载品种，尤其20世纪70年代开发的注射剂起点较低、基础研究较差，而又确有疗效的品种，可考虑研究换代产品。
4.3 在上述项目符合要求的情况下，按照国家药品监督管理局国药管注：2000]348号文件关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知进行指纹图谱的研究。并应按国药管安[1999：372号文关于重申实施《药品生产质量管理规范》有关规定的通知要求，“粉针剂(含冻于粉针剂)、大容量注射剂和基因工程产品生产应在2000年底前符合GMP要求，通过GW认证；小容量注射剂生产应在2002年底前符合GMP要求，通过GMP认证.”
总之研制中药注射剂，必须持慎重态度，并应具备相应的技术力量和设备条件，处方应体现源于中医药，发展中医药的原则，药昧宜少而精，质量控制严谨、可控，保证用药安全与有效。
作者：
2007-5-18