图3 不同pH时不同温度下的速度常数k
Fig 3 Rate constant for different pH values at different temperatures
○:20℃;●:40℃;□:60℃;■:70℃;△:80℃;▲:90℃
3 讨 论
LFM的含量测定方法国内未见报道,国外报道可采用HPLC法测定[3],但不详细。本研究选用在LFM最大吸收峰260nm附近也有较强紫外吸收的萘为内标,适当调整流动相的比例,内标萘的保留时间约9.11min,LFM的保留时间约5.92min,两峰分离完全,无杂质干扰峰,检测限达0.8ng,日内偏差和日间偏差分别为0.76%(n=
5)和0.86%(n= 5),方法回收率为99.66%(RSD=0.80%)。 降解产物A77 1726的最大吸收波长在290nm附近,
该实验条件下未出现其他的色谱峰,不干扰LFM的测定,我们将在以后的实验中建立A77 1726的含量测定方法。本法的建立为进一步开展LFM的制剂学、药代动力学、药效学等的研究提供了一种简便、可靠的分析手段。
有关LFM水溶液的稳定性研究,由于专利或新药保护等问题,国外未见有类似文献报道。本实验发现LFM的分解是受pH值影响的一级反应,其分解活化能与pH值有关。但在pH1.80时,指前因子A和活化能E都特别小,此时活化能与其他pH值条件下的活化能不具可比性。由于活化能所反映的是速度常数k随温度T的变化率(dlnk/dT=E/RT2)[4],pH1.80时k随温度T的变化率最小,因而此时活化能亦最小,这同时说明pH1.80条件下LFM的稳定性受温度的影响最小。总之,就温度而言,LFM水溶液的最稳定pH值可取1.80或更低;但就样品的常温贮存和实验操作的一般要求而言,LFM水溶液的最稳定pH值可取2.85~4.56,此时溶液的t1/2最长。实验过程中曾对LFM在较强碱性条件下的稳定性作过观察,因其分解迅速而未做进一步的研究。
致谢 本实验得到本校药学院药剂学教研室蒋雪涛教授的指导。
全军“九五”医学科研规划重点课题,项目编号98M077
作者单位:第二军医大学长海医院药学部,上海,200433
作者简介:朱全刚,男,1968年10月生,硕士,主管药师
参 考 文 献
[1] 朱全刚,胡晋红,孙华君.新型抗炎及免疫调节药来氟米特.中国新药杂志,1998,7(增刊):17
[2] Silva HT,Morris RE.Leflunomide and malononitrilamides.Am
J Med Sci,1997,313(5):289
[3] Lucien J,Dias VC,LeGatt DF,et al.Blood distribution
and single-dose pharmacokinetics of leflunomide.Ther Drug Monit,1995,17(5):454
[4] 殷恭宽.药物的稳定性.见:殷恭宽 主编.物理药学.北京:北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社,1993.354
|