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药用辅料进步推动缓控释制剂开发

来源:《中国医药报》
摘要:近年来高分子材料的发展,促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。口服缓控释制剂有十几种不同类型,如骨架型、包衣型、缓释小丸、胶囊、多层缓释片等。▲骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂多数可用常规的生产设备和工艺制备,机械化程度高,成本低,质量稳定。不溶性骨架缓释片制备水不溶......

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  近年来高分子材料的发展,促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。口服缓控释制剂有十几种不同类型,如骨架型、包衣型、缓释小丸、胶囊、多层缓释片等。
  ▲骨架型缓释制剂
  骨架型缓释制剂多数可用常规的生产设备和工艺制备,机械化程度高,成本低,质量稳定。
  不溶性骨架缓释片制备水不溶性骨架缓释片的工艺方法极多。常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢,因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱,在与少量润滑剂干混后可直接压片。
  溶蚀性骨架缓释片此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂,药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来完成的,pH值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用的材料有:蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)1500、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性剂等。
  亲水凝胶骨架缓释片此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料,其制备方法较为简单,将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒,压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶,使释药时间延长。此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、pH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可分为四类:纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。
  胃内滞留片该技术使片剂滞留于胃中,延长药物释放时间,改善药物吸收,利于提高生物利用度。胃内滞留片具有骨架释药特性,可视为特殊的骨架片。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂,属于流体动力学平衡的一种制剂,又称胃漂浮片。
  可应用的材料有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)等,也有用PVP与聚乙烯醇(PVA)联合,或HPMC、PVP与PVA联用,还可加蜡类溶蚀型轻质材料。例如地西泮胃内漂浮控释片处方为:原料15克,乳糖65克,甘露醇24克,CMC105克,HPMC55克,PVP15克,MC76.6克,单硬脂酸甘油酯29.4克,滑石粉8克,硬脂酸镁5克,粉末直接压片。
  ▲包衣型缓释制剂
  包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等进行包衣,控制药物扩散和溶出,以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质,可以采用不同的处方和工艺,分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊和小丸脉冲释药系统。
  微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣,常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物,高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等,在膜材料溶液中加入可溶性物质(如微粉化糖粉等),或其他可溶性高分子材料(如聚乙二醇和甲基纤维素等)作为膜的致孔剂,用以调节释药速率。
  肠溶性膜包衣缓释制剂,是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成,可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)等纤维素。
  缓释微囊,是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面,形成半渗透性或密封包衣层。常用的材料有:易溶于水的明胶、桃胶、MC、HPMC、PVP和PEG等,不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类,可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等,可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、CAP、HPMCP和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等。
  缓释小丸常用的胃溶性包衣材料有:阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、纤维素衍生物(如MC、HPC和HPMC等)、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、PEG、蜡质。肠溶性包衣材料有:阴离子丙烯酸树脂、HPMCP和虫胶等。
  ▲速释制剂
  近年来速释制剂发展较快,不仅服用时不需用水,又有利于儿童及老年用药,且具起效快、生物利用度高等特点,尤其在美国及日本市场取得迅速发展。速释制剂包括速崩制剂和速溶制剂。
  速崩制剂速崩制剂控制质量的关键是选择合适的崩解剂,常用的有交联羧甲纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素以及琼脂等。
  交联羧甲纤维素钠溶胀性强但不溶于水,具有优良的崩解作用。国外研究人员用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药,较系统地研究了交联羧甲纤维素钠在直接压制片中的崩解效率。实验结果表明,交联羧甲纤维素钠含量为5%~10%,压片压力为250~280兆帕时,崩解时间最短,仅为十几秒钟。
  聚乙烯吡咯烷酮不溶于水,吸湿性强,溶胀性较弱。而交联聚乙烯吡咯烷酮崩解效果好。
  交联羧甲淀粉钠具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200~300倍,具有良好的可压性,常用于直接压片,可改善片剂的成型性,增加片剂的硬度而不影响其崩解性。用量一般为4%~8%。
  上述3种崩解剂由于崩解性能优良,被称为超级崩解剂,可导致片剂的速崩,还可加快药物的溶出。
  速溶制剂制备速溶制剂的关键在于工艺,如冷冻干燥工艺和喷雾干燥工艺等,所以对基质的要求比较特殊。目前采用的基质有多糖如右旋糖酐,聚合物如PEG和PVP等,胶类如阿拉伯胶、树胶、凝胶、明胶等以及多肽等。
   (高菲 刘小赞 赵静)
作者: 2007-9-29
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