不久前结束的国家科技大会上，传来了令人振奋的消息，由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司联合申报的“新头孢菌素——头孢硫脒”项目获得了国家技术发明二等奖，这是近年来创新类药物获得的国家级最高奖项，也是至今我国唯一一个自主创新研发成功、具有新型结构的半合成头孢菌素（商品名：仙力素），填补了我国在半合成头孢菌素研发上的空白。
头孢硫脒是一个广谱抗生素，抗菌作用强；对肠球菌的作用超过了
临床应用的所有头孢类抗生素，因此也改变了人们长期以来一直认为头孢类抗生素对肠球菌无效的观念，引起了临床医生的重视；它具有血药浓度高，临床疗效好的特点，对革兰氏阳性球菌（包括耐药菌）具有良好的临床疗效，总有效率达93.61%；应用范围广，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、灼伤及外科感染、
妇科感染、心内膜炎和化脓性
脑膜炎等感染有确切的疗效；安全性高，至今未见有严重
不良反应的报道。
头孢硫脒是基于构效关系设计研发成功的半合成头孢菌素。研究人员克服了头孢硫脒的化学不稳定性,创新了头孢硫脒的合成工艺，并在产业化中进一步优化、稳定和提高合成收率，使合成总收率从40%提高到了60%左右。由于头孢硫脒内铵盐水溶性极好，水中稳定性差，在许多有机溶剂中都不溶解，给纯化工作带来的极大困难。研究人员在采用常规的纯化结晶方法失败后，打破常规的结晶方法，发明了一种新的结晶溶剂系统进行结晶，控制晶核的形成和晶体成长的速度，所得结晶既疏松又漂亮。后经中国药品生物制品检定所证明该晶体是头孢硫脒所有形态中质量和稳定性最佳的Ⅰ型晶体。含量由92%提高到98%，超过了中国药典所载的所有头孢菌素的含量；
制剂的溶液色级由黄绿色9号色降低到3～4号色；安全性明显提高。
头孢硫脒（原名脒硫头孢，C-18）是由上海医工院王文梅教授带领的抗生素研究小组从1974年开始半合成研究和实验室小规模的工艺研究，经上海华山医院戴自英教授临床观察，证明对革兰氏阳性球菌有良好疗效的新型头孢菌素。历经5年多的研究观察，1980年头孢硫脒的药理与临床研究荣获了国家卫生部颁发的科技成果甲等奖（最高奖项）。由于头孢硫脒在工艺研究上面临的最大问题是工艺极其不稳定，成品常温下易变色破坏，不能常温运输也影响了药物的销售。当时，革兰氏阳性球菌感染的治疗药物有非常有效的青霉素类和大环内酯类（红霉素等），且这些药物价格远低于成本高、价格高的头孢硫脒；此外，当时国家对工艺研究人员的研究成果无奖励政策，对专利也不够重视，种种原因促使头孢硫脒的成果一直未能转化为生产力，这一我国自主发明、自主创新的科研成果生不逢时，随后被整整埋没了20年。
从1990年开始第三代头孢菌素的被大量应用甚至滥用，革兰氏阳性球的耐药菌株不断涌现，并出现了多重耐药菌株，原有疗效好、不良反应较少的一、二线药物（如青霉素、红霉素、苯唑青霉素和头孢唑啉等）纷纷耐药，且耐药性不断攀升，从而导致原来少用的、毒性较大的三线用药糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素）被推到一线使用，革兰氏阳性球菌感染治疗呈现出严重缺乏安全有效一线药物的危机态势，临床亟待新型有效、不良反应少的一线药物诞生！
1995年白云山制药的领导和科研人员，根据细菌耐药快速攀升的特性和新药研究相对滞后的特点，审时度势，慧眼识珠，相中了头孢硫脒这一默默无闻的“灰姑娘”。技术转让后继续与上海医工院王文梅小组通力合作，特别在科技成果产业化方面，进行了五年大规模投入的产业化研究，对头孢硫脒革新了工艺，简化操作，工艺不断成熟，在产业化生产工艺中采用了充氮保护及内包材的精选，解决了产品质量和稳定性的难题，自创产品的质量控制标准，尤其是有关物质检查方法，溶剂残留量测定，细菌内毒素测定方法的建立。产品有效期从一年半延长到二年，毒性进一步明显下降，不良反应发生率明显减少。使得头孢硫脒终于在2000年全球独家生产上市，得以在临床全面展开销售。
为此，白云山制药在广告和
学术推广方面均投入大量人力和物力，使得临床医生从不合理使用（预防用药）转变到合理使用（中重度感染用药）头孢硫脒，头孢硫脒的销售量自2000年正式推向市场的113万支/年迅速增长，2001年为181万支、2002年为290万支、2003年为507万支、2004年为780万支、2005年为980万支、2006年为1120万支，销售额逐年攀升（年均增长率48%），成为销售额当年超千万元、4年超亿元的名优品种，其产业化研究成果于2004年8月荣获广州市科技成果一等奖。于2005年获国家知识产权专利局颁发的专利（专利号：ZL03136191.9）。在临床全面展开销售的同时，白云山制药也进行了连续五年的药理和临床疗效再评价工作，再次证明头孢硫脒对革兰氏阳性球菌仍然保持敏感，临床治疗革兰氏阳性球菌感染总有效率为93.61%，与20多年前王文梅和戴自英教授的研究结果完全相符。该项目在2005年荣获上海市科技成果一等奖，最近更获得2006年度国家技术发明二等奖。白云山制药还对头孢硫脒进行了全方位的研究和专利保护，成立了头孢硫脒知识产权保护项目组，集合有经验的各学术带头人、科技精英和律师，在较短的时间内开展了大量围绕头孢硫脒的创新性课题，获得一系列创新技术和品种，构建了头孢硫脒专利保护网，其中既有基础性专利又有外围性专利，既有进攻型专利，又有防御型专利。2000年至今，形成三大系列共14项中外发明专利，目前《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》、《一种非晶态头孢菌素》，头孢硫脒me-too药物系列化合物专利等10项专利已获得授权。特别是与上海医工院合作申请并已授权的《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》专利标志着由我国唯一自行研究、临床获得广泛应用的新型头孢菌素获得法律保护，成为品牌专利药。为白云山制药股份有限公司塑造抗生素专业品牌，打造头孢硫脒重磅炸弹药打下良好基础。
头孢硫脒的成功是科研机构与企业通力合作的典范，也有赖于其自身的优势， 因此头孢硫脒已被临床专家确认为革兰氏阳性球菌（含耐药菌株）感染安全有效的一线首选药物，可保护万古霉素等糖肽类药物的王牌地位。
头孢硫脒项目荣获国家技术发明二等奖带来的启示：
一、国家近年来大力倡导自主创新，对于
医药企业来说，没有自主创新就不会有真正的崛起。虽然目前大多数医药企业仍热衷于仿制，搞“短平快”项目，但另人欣慰的是一批象白云山制药那样有雄心、有实力的制药企业已经在自主创新的道路上迈出了可喜的步伐，并在市场上得到了自主创新所带来的丰厚回报，这是今后我国制药业的出路和发展方向，也是中国制药企业成长为世界级制药企业的必由之路。
二、制药企业搞自主创新必须以市场为导向，以企业为主体，产学研相结合。头孢硫脒的研制和产业化，正是遵循了这样一个规律。没有上海医药工业研究院前期的创新性的基础研究，就不会有该项目今天的辉煌；同样没有白云山制药在产业化和市场上的探索和开拓，也不会有今天的收获。头孢硫脒项目可以说是我国医药界产学研结合的成功典范，给合作双方带来了双赢。
三、主创新的道路并不平坦。头孢硫脒项目历经三十余年，其中凝聚了课题组以及企业技术人员的无数心血，正是有他们那种敢为天下先的创新精神，才会有今天的成绩。
作者：
2007-3-11