Toll样受体(TLR，译为类铎受体)是新近发现的存在于哺乳动物细胞表面，在天然免疫中发挥重要作用的一种细胞跨膜蛋白受体，亦是病原模式识别受体之一。免疫系统是机体在长期进化中形成的一套机制复杂的防御系统，随着免疫学研究的深入，天然免疫系统在免疫应答中的重要性重新受到关注。类铎受体的发现，改变了以往认为病原体进化突变会使天然免疫识别的有效性减弱的看法。作为先天免疫受体的一种，类铎受体可以感应到癌细胞和病原体的分子信号，在炎症和后天免疫反应包括适应性免疫方面起着重要的作用，该领域研究推出的新药例如治疗
癌症和传染性疾病的药物都是通过类铎受体起作用的。日前，《今日药物发现》杂志刊文介绍了类铎受体的研究进展。
■类铎受体是发炎过程中的关键受体
自第一个类铎受体发现至今6年以来，关于类铎受体的研究发展十分迅猛，所有的类铎受体（人类的类铎受体共10个，即TLR1～TLR10）均已被克隆出来，并发现了它们的许多配体，识别出了主要的信号转导途径，之后在人体基因组进行了同源性检索。
类铎受体分子是1型蛋白质，带有保守性细胞内基序（例如白细胞介素类铎受体TIR负责信号传输的启动）和包括富含亮氨酸的重复单位（LRR），负责配体结合的胞外域。每一个类铎受体可以识别一个或多个与病原体相联系的分子结构（PAMP），例如：单独的类铎受体2或者其与类铎受体1、类铎受体6协同作用，可以识别细菌、分枝杆菌和
真菌的细胞壁组分；类铎受体4可以识别脂多糖（LPS）；类铎受体5可以识别能运动的细菌的细胞器———鞭毛蛋白；类铎受体3可以识别双链核糖核酸（dsRNA）；类铎受体7和类铎受体8可以识别单链核糖核酸（ssRNA），这两种类型的RNA是不同病毒的标记；类铎受体9可以识别包含未甲基化CpG基序的DNA寡聚核苷酸，而在CpG中缺少甲基是细菌和一些病毒的DNA的标记。
因为类铎受体通过先天的免疫细胞（例如树突状细胞DCs）和一些上皮细胞组织表达，所以类铎受体的组织分布和其作为先天性免疫传感器的功能密切相关。类铎受体是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活先天免疫系统产生前炎症因子、抗
微生物肽来抵御病原所致的损害，同时作为预警信号，向抗原呈递细胞发出警报，从而启动后天免疫系统。
虽然类铎受体的表达并不仅限于树突状细胞。因为类铎受体是树突状细胞激活和转化为有效的抗原呈递细胞(APCs)的必需介质，所以相关研究人员对该类细胞中类铎受体的功能进行了广泛的研究，分离出了几种类型的树突状细胞。人体和鼠类中有两种主要类型的树突状细胞，一类是来自骨髓的树突状细胞（mDCs），可以产生少量的1型干扰素（IFN）和
肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-12（IL-12）等炎症细胞因子；另一类是浆类的树突状细胞（pDCs），它是1型干扰素的主要来源之一，可以产生少量的肿瘤坏死因子α和IL-12。类铎受体1，2，4，5，6，10定位在抗原呈递细胞（例如来自骨髓的树突状细胞以及巨噬细胞）的表面，可以经活化按照规定的路线到达吞噬体。类铎受体3，7，8，9很少出现在细胞表面，而是优先选择表达在内质网上，达到病原体的RNA和DNA，其中类铎受体3，8表达在人类的来自骨髓的树突状细胞和巨噬细胞上。有的研究发现，类铎受体3更进一步表达在上皮细胞和自然杀伤细胞上，类铎受体7，9表达在人类浆类的树突状细胞上，而不是来自骨髓的树突状细胞上。还有的研究发现，类铎受体9更进一步表达在B细胞和自然杀伤细胞上。虽然关于类铎受体的表达有不同的见解，但最终结论是，类铎受体的组织分布依据种类而变化。
■类铎受体促效药的
临床试验
使用促效药控制炎症的基本原理是服用促效药后产生细胞因子，激活先天免疫效应细胞，最后针对癌症细胞或感染部位产生适应性免疫反应，达到对人体的长期保护作用。合成的类铎受体促效药多是由自然配体的分子模拟物组成的，大多已经处于在临床试验的早期阶段。根据炎症的不同类型，已经开发出以不同的受体为靶标的促效药，例如，疫苗辅助剂、抗感染药、抗癌药和抗
过敏药等。
众所周知，把活的稀释的或者死疫苗变成更加确定的以疫苗
制剂形式存在的抗原，其代价是免疫性的大量损失，准确地说，是缺少启动适应性免疫反应的先天免疫信号。先天免疫受体促效药拥有作为新疫苗辅助剂的自然用途。其原因在于其可以激活1型干扰素和核转录因子-kB通道。大多数类铎受体促效药是加速TH1型反应的备选药物。
目前，这些化合物已经作为商用疫苗辅助剂出现，例如单磷酸类脂A(MPL)，其靶目标是类铎受体4，该模拟物是B型肝炎（HBV）疫苗Fendrix的组成部分，已经被批准用于高危重
乙肝患者；MPL也是高效治疗乳头瘤病毒和生殖器疱疹疫苗的辅助剂。
类铎受体9促效药作为疫苗辅助剂也处于临床试验阶段，它们类似于细菌的DNA，由能承受未甲基化的CpG基序的短寡聚核苷酸组成，以磷硫酰为骨架可以增加其在人体内的稳定性。
传染性疾病治疗用药的靶目标也是类铎受体。巨噬细胞和树突状细胞是1型干扰素和感染细胞体因子、由类铎受体启动的化学增活素的重要来源。1型干扰素有良好的抗病毒功效，通过激活先天免疫受体和适应性免疫而起作用。目前，大多数的类铎受体7被用作治疗传染病。
咪喹莫特和艾沙托立宾是类铎受体7促效药。其他几种类铎受体7促效药用于C型肝炎病毒的临床试验也正在开展，这类药的主要靶目标是人体的浆类树突状细胞，是1型干扰素的诱导剂。其中，艾沙托立宾的口服前体药ANA975正处于开发阶段，目前Ⅰ期临床试验结果表明，它和艾沙托立宾的生物利用度完全相同。作为外用药膏的咪喹莫特已经被批准，用于治疗由乳头状瘤病毒引发的外部生殖器疣。应该提及的是，咪喹莫特在被确定为类铎受体7促效药之前已经用于临床试验，对它药效专属性的回顾性验证很大程度上归功于类铎受体研究的深入。瑞喹莫德是喹啉类化合物家族的另一成员，可同时作用于类铎受体7和类铎受体8，在治疗生殖器疱疹时可以降低复发率。
类铎受体促效药用于治疗肿瘤的机理尚不明了。瑞喹莫德已经被批准用于治疗表皮基细胞癌症，正在同时进行治疗前期皮肤癌和癌皮肤损伤修复的试验。双盲和随机试验证明，其对部分癌前期的光化性角化损伤有良好疗效。
类铎受体促效药在抗过敏领域的研究也取得了令人振奋的结果。临床前研究发现，大多类铎受体促效药能够产生TH1炎症细胞因子，抑制IL-4、IL-5和IL-10的产生。正在进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验的1018ISSCpG，和豕草属过敏源共价配对，可以改善过敏症状。
许多大型制药公司对以类铎受体和相关讯号蛋白质为目标来发展治疗感染和免疫相关疾病的药物深感兴趣。由于目前抗生素的抗药性现象普遍、毒性更强和新型病毒的出现，以及生化恐怖活动的威胁，都使我们更迫切地想找寻新的办法，以协助身体对抗感染。从这个意义上说，类铎受体的研究具有广阔的前景。
吉恩 编译
作者：
2007-7-24