抗病毒药物的
临床应用已有近30年的历史，但由于病毒是在宿主细胞内进行复制和繁殖，而能抑制病毒繁殖的药物对宿主细胞或机体都有不同程度的损害，同时由于眼部高度的敏感性和独特的生理功能，限制了很多载体的临床应用。因此迄为止，尚无令人完全满意的抗病毒药物眼用
制剂问世。目前使用的眼用抗病毒药物有近50％是核苷类药物，而这类药物在治疗时存在如眼内压升高、用药不方便、口服生物利用度低、全身毒性大等问题，因而开发安全、有效、低毒的核苷类抗病毒药物眼用制剂已成为目前科研人员研究的热点和追求的目标。
▲以羟丙环糊精为载体的眼用制剂
核苷类药物脂溶性较差，不易穿透病毒细胞膜从而导致疗效下降。将核苷类药物的官能团进行适当修饰，以提高药物本身的脂溶性是目前研究的热点。羟丙环糊精（HP-β-CD）是疏水性前药的增溶载体，将核苷类药物做成前药后再用HP-β-CD包合能提高原药的脂溶性和水溶性，使之更易透过角膜屏障，从而达到药物的作用靶点。
国外研究将更昔洛韦侧链上的羟基用酰基取代，合成为乙酰酯前体药物，并用HP-β-CD包合，以提高其脂溶性、溶解度、角膜渗透性和稳定性。HP-β-CD不改变药物的分子结构以及在生物膜上的特性溶解度。研究合成的更昔洛韦的单酰酯和双酰酯发现，药物的溶解度随着乙酰链的增长而降低，其在靶点释放药物的速率也随之变慢，而它们的油水分配系数也有相应增加，即药物的脂溶性有所提高。在pH4.0～7.0的略酸性和中性环境中，药物的稳定性最高。
完全解离或完全不解离的药物不能透过完整的角膜，当合成前药后，药物脂溶性虽有所提高，但水溶性下降同样会造成生物利用度的降低。因此，国外研究人员将前药用HP-β-CD包合，由于HP-β-CD中间是疏水性内核，药物能包裹进HP-β-CD的内核中，而外层是亲水性物质，可增加其在水中的溶解度，而且HP-β-CD还能保护前药不易受角膜中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的水解。
▲眼用脂质体
目前，脂质体眼部给药系统研究的热点主要集中于如何提高药物在角膜的穿透率；增大脂质体在角膜上的靶向性及黏着力；结膜下或眼球内注射治疗眼内疾患以及携带单克隆抗体的靶向系统和基因眼内传递。已有文献报道，脂质体作为药物载体可以促进吲哚美辛、环孢素及其他甾体类药物滴眼液的吸收。
国外研究了阿昔洛韦眼用脂质体的渗透和吸收。实验中采用drug-lipid filmhydration法制备阿昔洛韦脂质体，分别选择十八胺和磷酸十六烷酯为阳离子和阴离子诱导剂来制备正负电荷脂质体。结果显示，游离的阿昔洛韦的水溶液透过角膜速率最大，负电荷脂质体次之，最小的是正电荷脂质体。游离的阿昔洛韦的渗透性比正电荷脂质体高3.6倍，负电荷脂质体的渗透性比正电荷脂质体高两倍。这表明脂质体能延长阿昔洛韦在角膜中的渗透时间。
脂质体的最大问题在于载药量低，稳定性差，工业化大生产成本高，无菌化困难且单纯的脂质体在眼部的滞留时间仍然很短，这些因素大大限制了其在临床上的使用。
▲眼用纳米粒
普通材料制备纳米粒滴眼给药后易被泪液排除，在眼部的滞留时间较短，生物利用度也不高。将生物黏附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊（10~1000纳米）用于眼部后，粒子可滞留于眼穹窿处，并以适当的速度释放被包封的药物，极大地提高了药物在眼内的滞留时间。
国外研究了阿昔洛韦的聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒（ACV-PEG-PECA-NPs），并用聚乙二醇（PEG）包衣。实验组家兔眼部给药50微升ACV-PEG-PECA-NPs混悬液，对照组使用含相同药物的溶液剂。结果表明，实验组兔眼房水中阿昔洛韦的浓度是对照组的25倍（P<0.001）。还有国外研究人员制备了鸟嘌呤核苷的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒，玻璃体内注射后药物的释放时间可长达1周。此外，研究人员还以白蛋白为载体制成更昔洛韦纳米粒，这种载体能延长药物在眼内的滞留时间，降低由于植入剂造成的视觉模糊的程度，同时白蛋白纳米粒不会造成眼内细胞的自身免疫行为。
如今制备纳米粒的载体材料多具有生物可降解性，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、白蛋白等。当这些材料用于眼部时，必须注意其是否会干扰眼部正常的视觉功能。同脂质体一样，纳米粒仍然存在稳定性差、工业化大生产成本高、无菌化困难等特点，也限制了其在临床上的使用。
▲眼用微球
微球制剂是一种以适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。将微球载体用作滴眼或眼内注射时，可混悬在介质中以减少眼内不适感，还可提高药物的靶向性。近年来，眼用微球载体给药系统逐渐得到更多的肯定。
国外研究人员报道，注射更昔洛韦的PLGA微粒后3~14天玻璃体炎症减轻，3~9天后视网膜和眼神经炎症减轻，在试验期间无任何
不良反应出现，说明PLGA微粒是一种良好的眼内注射用载体。还有研究人员采用喷雾干燥法制得了阿昔洛韦PLGA微球，其载药量可达95％以上，并能在玻璃体内缓释。另有人研制了更昔洛韦PLA微球的巩膜植入剂，实验中选用PLA-13000、PLA-7000、PLA-5000这3种聚合物中任意不同两种分子量的PLA混合物为载体，解决了以聚丙交酯乙交酯为载体的更昔洛韦巩膜植入剂的突释效应。且研究发现，增加处方中PLA-5000的量能加速更昔洛韦PLA微球
中药物的释放，延迟突释时间。
▲眼用凝胶
眼用凝胶通过增加黏度和生物黏附性而延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度和疗效。国内学者选用亲水性高分子材料聚乙烯醇（PVA124）和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）作为药物载体研制出阿昔洛韦眼用凝胶。该凝胶中的多孔PVA124作为有效的控释基质，发挥了基质增稠和对眼部的润滑作用，从而达到缓释目的。60例单纯疱疹性角膜炎患者使用本品的临床应用结果表明，总有效率为96.7%，且未发现任何不良反应。另有国内学者将阿昔洛韦制成伐昔洛韦后再制备成眼用凝胶，由于提高了药物的脂溶性，因此治疗效果较阿昔洛韦更好。但此类凝胶黏度大，分剂量不准确，且给药不方便。
为了克服凝胶的缺陷，研究人员研制了原位凝胶。眼部原位凝胶就是药物以水溶液的形式给药，在滴入结膜囊内时，受到温度、pH值或离子强度的影响，迅速形成凝胶。这种给药系统具有给药准确、方便，患者依从性好的特点。但也面临一些困难，如羧聚乙烯和泊洛沙姆凝胶的强度和转相速度都与它们的浓度成正比，而滴眼剂在眼部易被泪液所稀释，因而就必须加大羧聚乙烯、泊洛沙姆的原始浓度，但这增加了眼部的不适感和毒副作用发生的风险。目前，已采用将两种不同胶化机制的高分子材料联合应用来提高胶化能力，降低它们的原始浓度,这也将是今后研究的一个方向。
▲眼用膜剂
眼用膜剂的特点是以膜为药物载体，眼结膜囊内（即眼结膜穹窿内）使用。药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液黏度大，不易溢出，也减少了从鼻泪管中流出的损失，使药物在眼结膜囊中可维持较久的有效治疗浓度，解决了滴眼液眼部生物利用度低的问题。制备膜剂的载体材料是影响膜剂质量的首要因素，研究发现以聚乙烯醇（PVA）为最好。目前国外已有生物胶原膜作为药物载体的眼用膜剂产品问世。生物胶原膜除具有膜剂、成膜材料所具备的质量要求以及载药功能和增强药物在眼内的通透性外，还能起到营养角膜的作用。
环胞苷为阿糖胞苷的脱水衍生物，是一种新型的抗病毒药物，对疱疹病毒有明显的抑制作用，近年来广泛用于深浅层单疱病毒性角膜炎。由于其水溶液不稳定，室温仅能存放一周，故临床上需新鲜配制，操作麻烦，不易贮存。国内研究人员用环胞苷制成膜剂治疗单疱病毒性角膜炎132例，每天用药膜6格（相当于0.05％的滴眼液每天6次，每次两滴的疗效），总有效率为90.91%。与盐酸吗啉胍滴眼剂对照比较，本品具治愈周期短、治愈率高、贮存和使用更为方便等优点。
随着医药基础理论和基因工程的不断发展，通过广大医药工作者的不懈努力，一定会研制出高效、低毒、选择性强、使用方便的新型眼用抗病毒药物制剂。
（沈雁 涂家生 林琳）
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