科学界对研制出
艾滋病疫苗的时间表变得越来越悲观。目前在这个领域存在的一个重要问题是：如何在基础研究和疫苗研制之间实现平衡
英国《卫报》日前以这样的标题表达了人类对艾滋病疫苗研究的悲观情绪——《人类可能永远找不到艾滋病疫苗》。
这份报纸做出上述判断的依据是，诺贝尔奖得主戴维·巴尔的摩2月18日在美国科学促进会年会上发表了一段“悲哀论词”。巴尔的摩说，艾滋病的复杂性意味着，与25年前科学家首次发现艾滋病病毒的时候相比，今天他们发现疫苗的希望同样渺茫。
巴尔的摩是美国加州理工大学生物学教授、美国科学促进会主席、世界知名的艾滋病专家。他因为发现了一种酶，于1975年荣获诺贝尔医学奖——这种酶后来被证明是艾滋病病毒的关键再生结构。
上世纪80年代初，人类发现了人体免疫缺损病毒与艾滋病的联系。那时，很多科学家相信，人类很快就能找到预防和治疗艾滋病的疫苗。1984年4月，美国卫生和人类服务部的一名高级官员在一次记者招待会上乐观地估计，“在2年内，最多3年，我们将拥有艾滋病疫苗”。
从1986年开始，巴尔的摩领导一个专家组开展艾滋病疫苗研究。对于找到疫苗的时间表，巴尔的摩并不像其他科学家那样乐观。当时他推断，“鉴于这一问题的复杂性，找到一种疫苗至少需要10年的时间”。20多年过去了，巴尔的摩和他的同行们没能达到目标，而且对于研发疫苗的前景他略显悲观。
“我现在仍然认为，艾滋病疫苗的研发至少还需要10年。但你们很可能会问，如果10年以后变成20年以后，是否意味着人类永远也找不到这样的疫苗？的确有人认为，人类永远也找不到艾滋病疫苗。我不想假装发现了一条通向某种新疫苗的途径。”现在，巴尔的摩如此告诉《中国新闻周刊》。
“希望之星”陨落
最令人沮丧的事件发生在去年9月18日。这一天，制药企业美国默克公司正在进行的艾滋病疫苗试验被叫停。
据美国《科学》杂志报道，当天，对该疫苗大型
临床试验的一项中期安全性分析显示，该疫苗既无法保护志愿者免遭致命病毒的侵害，也不能减少人体免疫缺损病毒感染者体内的病毒数量。
联合国艾滋病规划署与世界卫生组织联合发布的《2007年全球艾滋病流行状况更新报告》显示，目前全世界大约有4000万人感染人体免疫缺损病毒，如果按目前的感染速度计算，未来5年中还将有3000万人感染。也正是由于艾滋病在全球的蔓延，使得艾滋病疫苗市场越来越被制药企业所看好。分析数据表明，2006年全球疫苗市场的容量为100亿美元。
默克公司这项耗时10年的疫苗研究的失败，对艾滋病疫苗研究领域来说，是一场灾难性的打击，因为默克的疫苗被认为是艾滋病疫苗的“希望之星”。2004年，该公司与美国国家
过敏和传染性疾病研究所、一个名为艾滋病病毒疫苗联盟的
学术机构组成团队，实施全球性人体试验。来自北美洲、南美洲、加勒比海地区和澳大利亚的3000多名人体免疫缺损病毒呈阳性的男性和女性参加了试验。他们的年龄介于18岁到45岁之间。试验前，这些志愿者都没有感染人体免疫缺损病毒，但都是艾滋病的高危人群，包括同性恋者和性工作者。志愿者被分为两组，其中一组获得艾滋病疫苗注射，一组注射安慰剂。
共有1500名志愿者参加了该项试验，其中绝大多数是男同性恋者。在至少接种了一次疫苗的741名志愿者中有24人被感染，而对照组762人中有21人被感染。更令人失望的是，两组试验者体内的病毒载量水平没有什么区别。
“试验失败的消息令人震惊，它毁灭了我们的希望。”美国国家过敏和传染性疾病研究所艾滋病疫苗项目负责人佩吉·约翰斯顿说。高度关注此项研究的巴尔的摩沮丧地说：“研制疫苗不成功是可以理解的，但却是不能接受的。”
“望山跑死马”
20多年来，包括中国在内，全球已有100多种艾滋病候选疫苗曾经或正在进入临床阶段，但至今人们没有看到任何产品。
对于疫苗研究为何屡战屡败，北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦认为，艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。张林琦用“望山跑死马”和“跟着感觉走”，来描述艾滋病疫苗研发现状。
艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。
艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。科学家现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。
据报道，默克公司这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平。在动物身上具有这么好的反应，在人身上却不行。
张林琦认为，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，科学家仍然没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。
此外，张林琦说，科学家目前对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明，这些都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。
方向性错误？
打击还在继续。全世界艾滋病疫苗研究最大的投资者美国国立卫生研究院(NIH)给艾滋病疫苗试验亮起黄灯。NIH决定，停止一项耗资1.3亿美元的艾滋病疫苗试验。
据刚刚出版的《科学》杂志报道，NIH停止这项试验的原因是,该试验类似于默克公司疫苗的临床试验，可能会增加部分人感染人体免疫缺损病毒的风险。
2007年12月底，NIH艾滋病疫苗研究小组委员会成员在NIH位于马里兰州贝塞斯达的总部开会，讨论NIH疫苗的未来命运。尽管本次会议没有形成最后决定，但成员们还是达成共识：重新设计一套方案，继续进行这项艾滋病疫苗试验，但要尽量减少受试者受伤害的风险。
NIH的艾滋病疫苗是由NIH疫苗研究中心的加里·勒贝尔小组研制的，与默克公司的疫苗一样，这两种疫苗都是用
感冒病毒作为载体，将人体免疫缺损病毒的基因送进受试者体内。腺病毒5型(Ad5)是一种非常流行的感冒病毒，它的亚型超过50种，且变化很快，部分地区可能有1/3的人感染上这种病毒，有些地方甚至每个人都曾被感染过。
在默克疫苗的试验里，具有高水平Ad5抗体的受试者在接种了艾滋病疫苗后变得更容易感染HIV。研究人员现在还没有弄明白这一过程的机理，也不清楚新发现是否具有统计学上的重要性。但是，为了预防万一，NIH艾滋病疫苗小组委员会要求，在艾滋病疫苗研究中心的试验中排除对Ad5有抗体的人。
哥伦比亚大学的斯科特·汉默是NIH疫苗研究中心艾滋病疫苗试验项目负责人，他最初计划在美国和非洲进行这项试验，受试者有8500多人。现在，汉默小组的一位成员解释说，他们认为在美国和非洲进行一项只有2000～3300名受试者的试验是比较稳妥的，而且受试者必须对Ad5抗体呈阴性，受试者将包括异性恋者和男同性恋者。
NIH艾滋病疫苗研究小组委员会的部分成员提出，试验能否集中于更狭窄的范围，比如美国的男同性恋者。委员会成员之一、NIH的疫苗专家杰弗里·利夫森警告说，默克公司的结果正在造成混乱，部分原因在于疫苗是在如此多的不同人群和地区进行试验。“我真的很担心这是否表明我们能够做好这项研究。”
美国威斯康星大学灵长类动物研究专家大卫·沃特金斯反对做这样的试验，因为即使不考虑安全因素，对猴子的试验已表明NIH疫苗研究中心的试验将会失败。他对《科学》杂志说：“我不明白他们为什么还要这样做。科学似乎真的被忽略了。”美国过敏和传染性疾病研究所所长安东尼·费希认为，这个领域还没有“奢侈”到足以等到证明来自猴子研究的数据是有效的，这需要10年的时间。但费希没有在小组会上谈自己的观点，他解释说：“我准备回去作最后的决定，我不想早于任何人得出结论。”
近日在美国波士顿市召开的第15届逆转录病毒及机会性感染大会上，新英格兰灵长类研究中心主任罗纳德·德斯罗希尔斯批评道，NIH已经“迷失了方向”，投入了太多的金钱用来研制和测试新的产品，而在基础研究上则显得太吝啬。
据悉，NIH每年用于艾滋病疫苗研究的经费约6亿美元，而临床研究的支出就占其中的1/3，其中的大部分资金来自国家敏感症与传染病研究所(NIAID)。今年1月，德斯罗希尔斯和其他13位科学家给NIAID所长安东尼·弗奇写信，谈到了他们对于该领域如今这种漫无目的状态的忧虑。弗奇在这次会议上向《科学》杂志透露说：“这封信在外部对于我正在思考的一些问题有力地推了一把。”弗奇表示，NIAID计划在3月25日就艾滋病疫苗的未来召开一次“最高级会议”，旨在探索今后的研究方向。这次会议将向公众和网络开放。弗奇说：“现实的问题是如何在基础研究和疫苗研制之间实现平衡。我们需要坐下来好好谈谈。”
作者：
2008-3-7