碳酸酐酶(CA)在自然界几乎无处不在，在人体内也如此——从唾液腺到骨骼；从生殖道至血红细胞；从结肠到中枢神经系统。CA的表达如此广泛，从而被牵涉到无数的疾病中，包括
癌症、青光眼和阿尔茨海默病(AD)。目前市场上至少有25个药品是CA抑
制剂，例如，舒必利和托吡酯等。对CA所在部位和功能的研究能使我们更深入地了解它，并会找到某些疾病，如疟疾、
肥胖症和
骨质疏松等治疗药物。
CA事实上不是单一酶。在整个生物世界，至少有4个编码蛋白质的不同基因家族。例如，在-CA基因家族内，仅哺乳动物就表达16个不同的类型(称为同工酶或同种型)。大多数同工酶不是在细胞质内就是与细胞膜结合，也有些同工酶存在于线粒体内，而哺乳动物在唾液和乳汁中分泌一种CA。这些同工酶均有广谱催化能力。各种同种型也具有不同的生理作用，例如，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型帮助呼吸和pH值调节(CA抑制剂通过诱导代谢性酸中毒刺激呼吸)；Ⅱ型、Ⅳ型和Ⅻ型在眼睫状突中表达，产生眼房水，维持眼压(IOP)等等。基于CA抑制剂过去广泛的
临床应用，目前针对专属性CA同工酶的研究有可能在眼科病、
肿瘤、肥胖症、感染和AD等治疗领域创造有利机会。
眼部疾病
在眼科病治疗市场，CA抑制剂一直以来就是主要支柱。CA抑制剂能减少眼房水分泌(它富含碳酸氢盐)、降低IOP25%～30%。然而，由于CA普遍存在，它也抑制其他部位的这种酶，从而引起一系列不良事件，包括臂及腿麻木和麻刺感、抑郁、疲劳等。不过，局部用CA抑制剂多佐胺要比它们的全身性作用配方耐受性更好。能对抗某种CA的专属性药物有可能进一步提高疗效和改善耐受性。也许更有意义的是，CA抑制剂可能改善视斑水肿患者的视敏度。它能诱导局部血管扩张，增加的血流以洗掉代谢废物和硫黄色颗粒(蛋白、脂质和其他物质的黄色块状沉积物)。这可显著改善视力，至少在疾病的早期阶段。最近的研究提示，I型CA可能介导
糖尿病患者的血管通透性，后者与增生性视网膜病和视斑水肿有关。因此，专属性地抑制CA可能对这些致残性疾病有潜在的治疗作用。
肿瘤
一些CA抑制剂能减少供核苷酸合成的碳酸氢盐数量，这些CA抑制剂已被证明对不同的癌有活性。此外，它们可能通过改变癌细胞周围微环境的pH值来增强其他药物的效果。(这一作用也可能提高CA抑制剂内在的抗癌活性)。此外，一些CA同工酶可能预测对某些抗癌药的应答程度，由此可提供改善治疗危险-利益比或它们成本-效率(或两者)的生物标记。例如，白细胞介素-2(IL-2)获准用于转移性肾细胞癌，但只能使15%～20%患者的肿瘤消退和仅7%显示持久的长期无复发应答。同工酶Ⅸ型CA水平可能预测对这种昂贵药物的应答；一项研究显示，IL-2应答者的肿瘤表达高水平Ⅸ型CA的可能比非应答者高3.3倍。约有40%生存5年的患者全都表达高水平Ⅸ型CA。因此，Ⅸ型CA对低氧诱导的蛋白质表达可能起替代物作用。
由于医药费用支付人越来越希望将昂贵的药物用于更可能获得利益的患者，所以生物标记无论在临床应用上还是对药品的补贴方面都越来越重要。
癫痫、肥胖、骨质疏松
几种CA抑制剂，包括乙酰唑胺、醋甲唑胺和托吡酯有抗癫痫和其他神经作用，在临床上也得到应用，如用于家族性偏瘫性偏
头痛和运动失调等。此外，抑制中枢CA能增加脑血流，这使得乙酰唑胺有助于使用PET和MRI扫描所做的脑血管疾病诊断。
对抗癫痫药唑尼沙胺和托吡酯的研究也提示，CA抑制剂可能为肥胖症提供新的治疗。VA型CA和VB型CA，二者对几个生物合成反应起关键作用，包括脂肪生成。接受这两种药的患者和动物研究显示，托吡酯可减少脂肪获取。它们是通过抑制胞质和线粒体CA起作用的。
CA抑制剂也可改善骨质疏松的治疗。事实上，骨内的Ⅰ型CA水平与肾的相似。其他的CA同工酶可能与透细胞膜交换阴离子的蛋白质相互作用，生成的“转运代谢区室”可能调节破骨细胞的胞内pH值和可能成为骨质疏松治疗的一个新靶点。
感染性疾病
CA抑制剂有可能对抗
真菌药的市场增长做出贡献。例如，在免疫能力低下的患者中，白色念珠菌是最常见的真菌病原体。而在这种真菌中，β-CA可维持低碳酸血微环境所需的二氧化碳-碳酸氢盐平衡，抑制CA能减小这种酵母菌在低二氧化碳微环境内的致病力。
CA抑制剂也有助于抑制抗菌药的耐药趋势，例如，β-CA对幽门螺杆菌在酸性胃黏膜中生存至关重要，因而CA抑制剂可能提供对付耐药性幽门螺杆菌的新方法。
疟疾是CA抑制剂另一个有广阔前景的领域。感染恶性疟原虫的血红细胞中CA水平大体上是正常红细胞的两倍。原虫生命周期的关键一步是嘧啶合成，而化学修饰的磺胺能产生减少嘧啶合成的CA抑制剂。这一应答对恶性疟原虫有专属性。
慢性高山病
慢性高山病(CMS)是生活在海拔2500米以上人群的一个公众健康问题。以往的临床研究证明，乙酰唑胺是预防和治疗急性高山病的首选药物。最近的研究提示，CA抑制剂治疗这种病的慢性型也有效。例如，与安慰剂比较，乙酰唑胺(口服250毫克/天，3周)可将血细胞比容减少7.1%、降低血清红细胞生成素水平67%和降低夜间心率11%。其他几个参数也有所改善。但需要在更大的规模的人群做进一步研究以确证这一发现。
阿尔茨海默病
尽管上面所讨论的重点是CA抑制剂，但研究的相当少的CA激活剂也为疾病治疗提出了新的概念，尤其是对阿尔茨海默病（AD）的治疗。目前对动物模型研究显示，上调CA活性可改善记忆。
确实，低CA活性与AD、老化和智力衰退有关，可能是通过改变pH值调节、升高碳酸氢盐自由基来实现。就这方面来说，调节剂需要激活CA——特别是Ⅰ型CA和Ⅱ型CA。这些同工酶似乎能增强突触的效能。此外，很可能是AD患者的血清肌肽水平比对照低50%左右。肌肽是天然存在的二肽，能强力激活CA以及，除其他作用外，作为抗氧化剂、金属螯合剂和缓冲剂作用。越来越多的证据提示，肌肽和相关化学品能为治疗AD和其他神经变性病提供新的方法。
作者：
2009-1-1