透皮给药途径在过去20年得到了广泛的研究，口腔黏膜是人体全身所有可用的透皮给药部位中最方便的，与其他黏膜组织相比，其更能耐受潜在的
过敏原，产生不可逆变化的可能性较小；血管丰富，位置相对固定，酶活性比较低；可用于局部和全身给药。只要药物的理化性质允许，经口腔黏膜给药是比较合适的。因此，这一给药途径也得到了研究人员的重视和迅速的发展。
药物吸收
药物在口腔黏膜的吸收主要靠被动扩散，对于小分子药物如单糖、氨基酸等，口腔黏膜具有载体转运机制，有时也靠细胞内吞作用吸收药物分子。药物在被动扩散跨膜转运过程中，必须经过细胞内和细胞间两个过程。对于细胞间过程而言，有两种方式，一种是穿透亲脂性脂质膜，另一种与脂质膜中的亲水基团有关。药物本身的固有理化性质，如溶解度、油水分配性、稳定性、结晶性、热力学活性、分子大小、pKa值、半衰期可成为药物吸收的限制因素。例如，溶解度低导致血浆浓度梯度小，扩散率相应也低；亲脂性化合物可通过细胞间渗透而分配至细胞内脂溶性基质中，而亲水性化合物则可通过薄壁细胞通路扩散。虽然有些药物可同时经两种过程渗透，但阻力小的途径渗透效果较好；药物的晶态和热力学活性与扩散浓度相关，也会影响渗透效果；分子量小于100道尔顿的小分子药物可快速透过细胞膜，渗透性随分子大小增加而降低；pKa值表示药物分子离子化程度的大小，离子化程度也会影响渗透性。
通过口腔黏膜吸收的药物受扩散过程限制，吸收面积起主要作用。大多数口腔黏膜给药
制剂的生物利用度较低，主要是因为黏膜吸收面积较小。制剂理化性质和组成影响药物的释放量，药物对介质的亲和力起主要作用。药物对口腔黏膜的渗透率可通过改变制剂处方和处方
中药物的浓度进行调节。制剂中药物的载体可能会影响黏膜水化，抑制唾液分泌，与局部黏液反应，具有刺激性等等，情况比较复杂。口腔中软组织的可湿性还受日常饮食成分和口腔清洁卫生方法的极大影响。黏膜中的血管分布和血流情况也很重要，某些药物可导致血管收缩，影响药物吸收。其他的影响因素，如细菌、唾液分泌的速率、食品和无意识的咀嚼动作等均可导致吸收部位的药物损失。呈病理状态或受损的黏膜（如扁平苔藓、天疱疮、病毒感染和过敏反应导致的黏膜腐蚀）也可使药物的渗透增加。
渗透性能评价
如果黏膜的渗透性大小是黏膜给药的决定性因素，那么在开发口腔黏膜给药制剂中对渗透屏障的综合知识、药物转运机制和途径的了解就比较重要，因此必须利用体外和体内试验评价药物对屏障的渗透性能。目前，利用动物组织评价药物对黏膜的渗透性是由无法用人体黏膜进行试验的现状造成的。选择一个特定的动物模型最需考虑的问题是，其在亚显微结构和酶活性方面与人口腔黏膜的相似度。虽然没有一种动物能完全代表人体组织，但需要寻找的是与人体组织具有相同物理和生物化学性质的动物口腔黏膜。与其他动物相比，猪口腔黏膜与人体组织在脂含量和组成、膜形态和渗透屏障功能方面最相似，且同样不可运动，可作为一个代表模型。
过去10年中，已出现利用在气－液界面培养的正常人捐献的体细胞进行快速有效地评价药物对黏膜渗透性的研究。另外，分层培养的TR146细胞层（所谓的重组人口腔上皮细胞）是正常人口腔上皮细胞的相似物，建议用作渗透性体外实验的新模型。这一模型具有与完整的人口腔黏膜相似的形态、亚显微结构、渗透屏障性质。双向渗透性实验显示，这一模型与用人、猴和猪的口腔黏膜进行试验获得的数据紧密相关。
促渗剂
促渗剂可通过不同的机制降低黏膜的屏障作用，改善药物对上皮组织屏障的渗透，按作用类型可分为化学和物理两类。
化学促渗剂能在不损伤或刺激黏膜的情况下提高吸收，具体方法如改变黏膜层的流变学，瞬时改变脂质双分子层，增加细胞膜的流动性，提取结构性脂质，改变细胞蛋白质，提高渗透热力学性质，克服酶屏障。化学促渗剂的效能取决于药物和载体的理化性质。用作化学促渗剂的有各种螯合剂、表面活性剂、胆汁盐和脂肪酸。壳聚糖及其衍生物可用作极性小分子和亲水性大分子药物的促渗剂。一种蛋清蛋白水解物已成功用作肽类药物的促渗剂。
口腔黏膜的酶活性相对较低，因此酶类药物不能很快被灭活，即使被灭活，程度也不大。不过，口腔内的酶类可使一些酶或蛋白质药物降解。酶抑制剂如抑肽酶、氨肽酶N抑制剂、嘌呤霉素、胆汁酸盐可降低蛋白水解酶的活性，与其同服可有效抑制口腔内酶的作用。
目前研究用作口腔给药促渗剂的物质有2, 3-十二醇酯、苯扎氯铵、癸酸、西曲溴铵、西吡氯铵、壳聚糖、壳聚糖-4-硫代丁胺、壳聚糖-4-硫代乙醇酸、柠檬酸、环糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、EDTA、乙二醇、L-赖氨酸、凝胶蛋白酸、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、油酸甲酯、油酸、卵磷脂、聚氧乙烯（20）十六烷基醚、聚L-精氨酸、聚山梨酯80、5-甲氧基水杨酸钠、柠檬酸钠、脱氧胆酸钠、EDTA钠盐、甘氨脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠、胆酸钠、亚砜、不饱和环尿素类化合物、烷基糖苷类化合物等。
物理促渗方法包括：去除最外层的上皮细胞，降低屏障厚度的机械方法；利用机械效应、热效应和空化效应暂时降低脂质区域密度的超声促渗技术；离子电渗技术可利用低压电流有效而快速地传递水溶性、离子化或可离子化的药物分子；细胞膜电穿孔技术可利用大电流脉冲干扰黏膜的脂质双分子层，使药物分子渗透组织。
黏附材料
延长在吸收部位滞留时间的制剂，对提高作用于全身的药物透膜吸收具有很大的优越性。口腔黏膜给药系统的开发成功得益于黏膜黏附聚合物的研究，这些制剂能维持药物稳定释放至全身循环系统，避免了每日多剂量给药方案常见的短暂的药物峰浓度现象，降低了导致毒副作用的风险。对于需要缓释的药物，这些制剂必须与黏膜紧密黏附，从而使局部药物浓度增高和透膜药量增加。研究用作口腔黏膜黏附材料的聚合物有琼脂糖、氨基右旋糖酐、羧甲基纤维素、卡拉胶、壳聚糖、丙烯酸共聚物-聚乙二醇、二甲氨乙基右旋糖酐、明胶、结冷胶、瓜尔胶、哈克木胶、透明质酸、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸羟乙酯、羟乙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、果胶、聚乙丙交酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯、甲基乙烯醚-甲基丙烯酸共聚物、聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、巯基羧甲基纤维素钠、黄原胶等。
在过去10年中，透过口腔黏膜传递药物的研究取得了相当大的进步。虽然这一给药途径具有独特的优点，但是仅依靠制剂方法仍不能进行有效的药物传递控制。复杂的高科技给药装置虽然可以获得所需的精确控制和治疗效果，但仍需非同一般的技术能力。
作者：
2009-2-18