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近日，英国剑桥Whitehead研究所的科学家开发了一种快速、廉价的药物筛选方法，可用来研究那些至今尚未被攻克的疾病（如帕金森氏症）。该技术采用面包酵母合成筛选分子，将确定治疗靶点和前期检测的时间缩短至数周。该研究结果发表在最近出版的《自然-化学生物学》（Nature
ChemicalBiology)杂志上。
被遗漏的靶位
现在的药物开发程序很复杂，需要确定潜在目标物，合成大量可能有效（作用于已知靶点）的分子化合物，通过昂贵的分析手段筛选化合物，进行反复试验来确定化合物的结构。经过长达数月的实验，化学家和生物学家组成的研究小组最终能获得的可用于进一步活细胞检测的化合物通常只有1%甚至更少。
Whitehead研究员、哈佛医学研究所研究员Susan
Lindquist称，这种新方法很令人振奋，由于一次可筛选数百万个化合物，研究人员可对更多结构不同的化合物进行研究。该方法的核心是一种非常小的环肽蛋白，这种蛋白可以锁定几乎每个存在的蛋白间作用。
目前，大部分药物都通过将自身锲入目标蛋白表面的小孔发挥作用。不过，这些传统药物无法附着在平滑的蛋白表面，因此无法抑制光滑表面上发生的较为关键的蛋白间作用。环肽则具有传统药物所不具备的结合能力，可以确认被遗漏的疾病治疗靶位。
如何起效
帕金森病是一种神经退行性疾病，病症主要是震颤、肌肉僵直、行动迟缓。研究人员已在帕金森病患者大脑的神经细胞中发现了Lewy小体（主要由α-synuclein蛋白异常聚集而成）。目前的医学技术尚无法治愈该病，所采用的治疗方法也只是针对疾病症状所采取的缓解治疗。在Lindquist酵母模型中，细胞呈现很多与帕金森病患者大脑细胞相同的特征，包括由α-synuclein蛋白过度表达诱导细胞毒作用而导致的细胞死亡。
一旦将环肽插入酵母模型细胞，Kritzer即把酵母转换至帕金森病模式下，并观察哪些酵母细胞会存活。大约有500万酵母细胞中插入了环肽，最终，Kritzer只发现两种环肽能防止细胞死亡。对这两种环肽测序后，Kritzer又发现两者的起效部位都只是前四个氨基酸，且具有相同的模式（半胱氨酸-任意氨基酸-疏水氨基酸-半胱氨酸）。这种特殊的四氨基酸模式与一些重要的生物化学结构（包括氧化/还原分子和金属结合分子）非常相似。
有趣的是，人们已发现帕金森病与金属锰之间存在联系。金属锰过量会导致帕金森综合症（帕金森病样综合症，即继发性帕金森病）。同样，Lindquist实验室的AaronGitler和Melissa
Geddie在早期研究中发现正常的PARK9基因（帕金森病患者中该基因出现变异）能保护细胞免受锰的神经毒作用。
根据这些可能的作用模式，Kritzer及其同事正试图解释新环肽如何起效。采用Lindquist酵母模型及阿拉巴马大学Caldwell实验室的帕金森病蠕虫模型，Kritzer等人证实起效环肽与调控帕金森病相关细胞进程的天然基因有同等效力，不同的是，环肽是在后期阻断疾病进程。这说明以前较为传统的治疗方法未曾针对该作用点。
扩展研究
今年9月，Kritzer将担任Tufts大学化学系助理教授，据Kritzer称，他下一步的研究将明确了解起效环肽如何影响帕金森病细胞，是通过改变细胞内的氧化/还原反应、与金属分子的结合，还是存在其他机制。另外，也许还存在更有效的结构，研究人员可通过这两种环肽的已知结构开发更多的环肽库。
同时，Lindquist也指出该技术并不局限于酵母或帕金森病，可以将其应用在哺乳动物细胞研究上，也可用于有酵母菌模型的任何疾病的治疗研究中。研究人员已用该技术进行了一些其他研究。
据了解，该研究由美国国家神经性疾病和脑卒中研究所(NINDS)、国家环境卫生科学研究所（NIEHS）和Morris
K.Udall帕金森病研究中心资助。
SusanLindquist主要在Whitehead研究所从事生物医学研究，同时也是哈佛医学研究所研究员和麻省理工学院的生物学教授。
链接》》
论文选摘：
在抗肿瘤药研究领域，Whitehead生物医学研究中心的研究人员发现了一种高通量选择性肿瘤干细胞抑制剂筛选方法。
肿瘤干细胞是指肿瘤中具有自我更新能力，并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。很多研究显示，癌症干细胞与癌症转移和复发有关。由于肿瘤细胞群落中，肿瘤干细胞数目稀少，且培养相对不稳定，因此对特异性杀伤肿瘤干细胞药物的筛选工作一直未能实现。8月13日电子版《细胞》杂志上发表的一篇论文显示，Whitehead生物医学研究中心通过一种“上皮细胞-间质细胞转化”技术培养出大量具有干细胞性质的肿瘤细胞，利用这些肿瘤干细胞可进行抗癌药筛选，研究人员已发现盐霉素（salinomycin）对实验室培养的肿瘤干细胞和自然肿瘤干细胞都有杀伤作用。
另外，发表在8月13日《自然-生物技术》杂志上的一篇论文展示了一种精确有效的对人类胚胎干细胞（ESC）及诱导多潜能细胞（iPS）基因组进行修饰或插入基因的新技术。作者是Whitehead研究中心的Hockemeyer和Frank
Soldner。
多年前，科学家就能轻易地在小鼠ESC和iPS细胞基因组中插入或切除基因，但在应用于人类时却遇到困难。其他对人类细胞进行基因处理的技术操作困难、耗时长。而该项新技术采用锌指核酸酶，大大简化了操作。通过该技术，研究人员可以制备特定的遗传疾病细胞模型（如帕金森病脑细胞模型）。
——摘自《快速筛选可减少酵母和动物模型中α-synuclein蛋白细胞毒作用的环肽》（Nature
ChemicalBiology，July13，2009）
该论文作者、Whitehead研究所Susan
Lindquist实验室的博士后研究员Joshua
Kritzer认为，通过该项技术，可进入一个运用传统药物研究和筛选所没有发现的化学领域。在之前宾夕法尼亚大学Benkovic实验室的工作基础上，Kritzer创建了一个大型环肽库，其中包含各种氨基酸化合物，然后将这些环肽插入到已确认的帕金森病酵母模型中（由Lindquist实验室制备）。