适应性设计调整试验方案时，其内容非常复杂，必须保证第Ⅰ类错误在可控（可接受）范围内，但操作层面和具体方法学方面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化
作为创新药
临床试验的核心环节——试验设计方法，一种叫“适应性设计”的崭新理念开始为各国药品研发和评审人员所热议，而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的。不论其作为一种设计方法最终能否被药品审评部门接受，针对适应性设计的讨论必将有助于我国临床试验水平的提高。
“今后临床试验在药品注册审批中的作用将加强，创新药的重点是临床试验。”面对国内创新药临床开发长期处于断层的现实，日前在第45届新特药交易会暨第二届全国健康科技高层论坛上再次传出来自国家药监审评官员的呼声。
与国内创新药开发尚处于初始阶段，研究方案高度依赖临床研究机构设计的局面形成强烈对比的是，大多数跨国制药公司纷纷将中国纳入其全球新药开发计划之中，试图打破传统的开发模式，在中国寻求和实施新的试验设计手段，以使降低临床试验成本及缩短产品在中国上市时间成为可能。而作为创新药临床试验的核心环节——试验设计方法，一种叫“适应性设计”（adaptive design）的崭新理念开始为中国新药评审人员所了解和探讨。
即将推出适应性试验？
“大型制药公司越来越多地关注公司以外的药物开发和生物医学诊断工具的创新资源。我们需要一种临床设计，以符合新的科学工具和方法——而不仅仅是今天所运用的这类临床设计方法。”去年3月，赛诺菲-安万特亚太研发中心总裁江宁军博士的日常公务里多了一项工作——与SFDA进行密切合作，定期开展各项
学术交流。
在交流过程中，对方对其提出的在全球多中心临床试验中利用适应性设计（adaptive design）的做法缩短研发流程极为感兴趣。今年4月，赛诺菲中国研发中心升级为亚太研发中心。新设立的亚太研发中心是集团内首个地区性的研发基地，辐射包括日本、印度在内的整个亚太地区和俄罗斯。中国庞大的临床资源对于赛诺菲这个新晋级的研发中心的意义不言而喻。
据江宁军介绍，在赛诺菲全球多中心临床试验受试患者人群中，有接近10%的比例来自中国。根据《药品注册
管理办法》规定，新药在中国获批，Ⅲ期临床试验必须有不低于200例的中国受试者参与，江表示。
他特别提到，中国已经参加数个赛诺菲的全球性大型临床试验，包括一项总患者人数达到2.1万人的大型临床试验。江宁军指出，在参加临床试验的患者总人数达到2.1万例的情况下，从中抽出的区区200名中国受试者，很难有统计学意义，但如果使用如生物标记物的预测性工具，将早期反应者纳入，对患者群进行堆栈处理，样本量可以缩减。“我们正与SFDA密切合作，双方对如何利用适应性临床试验设计极感兴趣，”他表示，“有可能缩减样本大小，得到更大的差别回应。从而提高临床研究的效率。”
江宁军提出的适应性设计近年来在西方新药研发界尚算一个新兴话题。一个被世界各国新药评审机构和工业界不断认知和证明的事实是，新药研发是一个充满变数且不断作出复杂决断的过程，这要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下，“适应性设计”的提法也应运而生。
与传统临床试验设计和实行设计的不同在于，“传统临床试验设计非常严格，重点突出，而且操作简单，便于控制，统计效率较高,有利于验证科学假设。”江表示，“但是，传统研究设计固定且灵活性不高，在这种模式下，不允许将新发现的信息用于改进研究剩余部分的结果。”江宁军解释，新药开发过程中每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断，而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。
“适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西，是因为它允许在试验开始之后，依据所得部分试验结果调整后续试验方案，可进行诸如样本量、剂量、试验对象的调整，因实际情况不同而灵活性随机化，甚至停止劣效治疗组。这对药厂来说非常具有吸引力。”药品审评中心审评三部的杨进波博士认为，“但任何对方案的改变都会或多或少地影响试验的整体性和有效性，因此，各国药品评价部门一直持谨慎的态度。”
来自监管机构的争议
据记者了解，目前并没有跨国制药公司在中国开展适应性临床试验。据杨进波介绍，尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注，并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题，但到目前为止，适应性设计一直未能广泛应用。
其主要原因在于，杨进波分析认为，这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，而且尚未被相关管理部门正式认可。“适应性设计不是万能的，有可能导致在最初试验方案的设计上过于草率，并不能解决我们面临的一切挑战。鉴于现实情况的不确定性和复杂性，适应性方法往往需要更复杂的设计和分析，某些情况下可能更加难以实施。”
所以，杨进波认为，对研究方案的调整是有风险的，尤其是当基于有限的数据时。“对方案的调整可能导致第Ⅰ类错误增加，即假阳性率的问题—错误地表现出并不存在的治疗效果，这类错误是药监部门更加关注的。”“因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，必须保证第Ⅰ类错误在可控（可接受）范围内，但操作层面和具体方法学方面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。”
对于曾有在中国引入适应性设计为时过早的争论，原因为中国传统的临床试验设计及操作水平尚较低，杨进波则认为，对任一技术问题的研究讨论应当没有时间过早之说，发达国家对适应性设计的相关问题也处于探讨和摸索之中。而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的，中国应当融入到此阶段的讨论之中。“其实，对适应性设计的探讨也会有助于我国业界对创新药临床试验一般规律和科学途径的理解和实施。”杨进波说。
更有专家分析认为，首先，从适应性设计这种方法在临床研究所适于的阶段来说，目前看来，Ⅲ期以前，特别是Ⅱ期的临床研究的阶段适于采用这种方法。目前国际上还没有药物获得上市的Ⅲ期确认性研究是采用这种方法的。
其次是治疗领域。采用这种设计的治疗领域应属于目前在生命科学方面有较为清晰认识的，比如疾病的病理转归、疾病的生物标记物、临床替代指标与临床终点的关系、现有药物的治疗贡献等。再其次就是在研药物本身，对在研药物本身的研究认知，特别是安全性信息的认知与传统设计的要求是基本一致的。
科学条件之外，还有社会和伦理等方面的条件。如社会的诚信机制一定是健全的。研究中的各种监察、核查、伦理、第三方检查等机制一定是健全的。研究中的各种检查、筛查以及数据的管理均是可以朔源的。这些社会层面的条件也是开展适应性设计所需具备的。
最后是学科条件。它需要临床学家、统计学家、基础医学、监管机构等多种学科专家的参与。否则，适应性设计很容易成为一种统计学游戏。这也需要对有关专业的人员进行培训，以科学地掌握这种方法，而不是停留在概念层面仅仅接受这一理念。因为在这种设计的试验过程中，需要根据新发现的问题进行决策，而这些决策也一定是根据科学的预设和方法来进行的，绝非是“艺术”的决策。
伴随着2009年《新药注册特殊审批管理规定》的出台和实施，研发过程中方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。“作为研发者和评价者，都应当关注"适应性设计"这一新的课题，尽快对相关技术问题深入探讨，促使国内自身临床研究水平快速提升；另一方面可培养和锻炼一支队伍，争取快速实现与国际临床研究水平接轨。”杨进波说。
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严格遵守试验方案为何如此重要
临床试验方案（protocol）是一份描述一项研究的目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件。在多中心研究中，所有中心应遵循相同的试验方案，以确保各个中心所获得研究数据具有可比性。研究过程中最好不要更改试验方案，但在某些情况下，如更改入组速度；调整药物剂量以提高疗效并降低不良事件反生率，可以更改试验方案。在没有与药厂协商前，研究者不得擅自更改试验方案。
适应性设计（adaptive design）是一种临床试验设计方法，此方法允许在试验启动后在不改变试验的有效性和完整性的情况下，适当修改试验方案的某些方面。适应性设计使发现和修正试验设计的不正确假设、降低开发成本和缩短上市时间成为可能。然而，对研究方案的调整是有风险的，尤其是当基于有限的数据时，主要有以下几点：
1.操作的偏倚难以避免。如：临床试验中有调整，“较早期”入组的患者可能不能和“较晚期”入组的患者进行比较。这样研究者通常需要进行“两部分”分析，这是相当困难的。
2.假阳性率的问题。即错误地表现了一个真实的效果——可能是由于试验设计缺陷或分析偏倚，这与试验的统计学显著性相关。这是注册当局的风险，但是申办者同样不愿意看到。
3.样本量重估导致人群变化。如：在考虑适应性设计时，一个常常被忽略的方面是随机和同期对照的重要性。
因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，操作层面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。
作者：
2010-7-30