百时美施贵宝：我们同时投下γ-和β-分泌酶抑
制剂研究的多重赌注。”
“Elan公司：难对付的目标β-分泌酶是一个充满吸引力但是挑战性极强的靶标。
或者在不久之后，阿尔茨海默病的研究者们将能确定阻断淀粉样蛋白-β是否能延缓这种复杂疾病的进程，接着而来的是大量能延缓阿尔茨海默病的新药问世。然而，人们在尚未对淀粉样蛋白-β有彻底了解的情况下现在就大举研发的风险令人担忧
John MacInnes第一次意识到，他正在经历一种超正常的记忆力下降，当时他正在参加一场扩建地区图书馆的董事会会议。“我正在大庭广众面前对我制作的幻灯片进行演讲，但突然之间，我忘记了一切。”这位83岁的密歇根老人如是说。
虽然MacInnes将这次会议上发生的意外解决得非常好，但是他还是决定去拜访医生。在经过几个月的认知功能测试和神经影像之后，2007年他被确诊为患有阿尔茨海默病（AD），他现在是阿尔茨海默病协会的顾问和倡导者。
阿尔茨海默病是
老年痴呆的一种表现，当大脑当中数十亿神经元开始死亡的时候就会出现精神功能的下降。科学家们仍然不知道这种疾病发作的特殊因素，即使目前已经掌握了一丝蛛丝马迹。据说，阿尔茨海默病病人脑内充满了斑块——树胶状的淀粉样蛋白-β低聚物组成了纤维，这种纤维充满了神经细胞之间的空间。大量的Tau蛋白在神经元内聚积成堆则是阿尔茨海默病的另一个标志。
阿尔茨海默病因在发病初期非常难发现而出名，由于其发病非常轻微，有时候患者也感觉到非常麻烦：很难保留新的信息；情绪混乱、不稳；难以开展诸如开支票或者开车之类的正常工作。
可悲的是，目前仍然没有一只药物能够阻止阿尔茨海默病的进展。MacInnes是美国目前530万阿尔茨海默病患者中的一员，据阿尔茨海默病协会预测，到2050年这一数据将扩大4倍。随着疾病的进展，阿尔茨海默病患者将最终给失去照顾自己的能力。由此，每年因阿尔茨海默病造成的经济损失将高达1800亿美元。
目前，唯一可供阿尔茨海默病患者使用的药物仅能减缓症状。例如辉瑞公司的安理申（Donepezil、ricept）——将乙酰胆碱酯酶与神经递质乙酰胆碱隔离开来，尽可能的扩大可携带的信息，Forest Laboratorie公司的美金刚（Memantine、amenda）——通过阻断在学习和记忆中发挥重要作用的谷氨酸受体发挥作用。
在过去的几年中，MacInnes已经开始服用Aricept，但是和大多数使用这种药物的患者一样，他也开始经历了诸如腹泻之类使人不快的副作用。还有一些人同时服用Aricept和Namenda，症状也未见改善。但即使在这种情况下，医生仍然开具这些药物，主要是由于他们不能为急需帮助的患者和
护理者提供更多的药物。2009年，Aricept的销售达到了4.32亿美元，Namenda的销售达到了9.49亿美元。
淀粉样蛋白-β是只脆弱的篮子？
阿尔茨海默病俗称老年性痴呆，是一种神经变性疾病，主要影响大脑的功能，近年来发病率不断升高，且治疗难度大。目前，该病已经引起了国内外研究者的高度重视，而且将该领域作为研发的重点。近日有消息传出，礼来将赌注投向AD研究领域，目前已有两只AD在研药物处于后期试验阶段；另外两只AD药物正在跟进开发之中。
最值得关注的是，目前国外的研究者对阿尔茨海默病演变基本假设理论已到了进行测试的边缘。
开发前景可期
淀粉样蛋白-β是一种出现在阿尔茨海默病患者脑内比较可恶的蛋白，长久以来被人们视为引发神经凋亡和继发性智力下降的罪魁祸首。在经过多年、艰苦的研发后，目前制药业正在通过一系列
临床试验来对这一假设进行验证，临床试验中的药物都是阻断淀粉样蛋白-β的小分子药物和抗体。
如果临床试验获得成功，那么，淀粉样蛋白-β假设理论就被确证是真实的，然后，医生们将会看到大量能延缓阿尔茨海默病的新药问世。如果临床试验以失败告终，科学家们将不得不重头再来，去发现新的理论和药物靶点。
让多数专家们感到着急的是，由辉瑞、Elan、礼来、百时美施贵宝和其他一些公司开发的针对淀粉样蛋白-β的化合物在人们尚未对淀粉样蛋白-β有彻底的了解下就开始开发。新的研究数据表明，淀粉样蛋白-β可能在大脑中发挥着有益的作用，而且其他一些研究发现，这种蛋白仅在神经毒素产生后才会过度表达。随着最近研发线中的每一只药物都是针对淀粉样蛋白-β，研究者们担心，制药业正在把所有的鸡蛋放在一个脆弱的篮子里。
但是，制药业的大部分科学家和
学术研究机构然仍然对这一理论深信不疑，因为目前这一理论获得了很多
遗传学的依据，因此，至少有一部分药物会发挥作用，神经学家不久之后将获得针对阿尔茨海默病的新武器。
由于存在着巨大的未获得满足的需求和数十亿美元的潜在销售，因此，阿尔茨海默病治疗药物成为了各大制药公司的靶标。他们的目标很明确：开发能治疗这种隐晦性疾病的药物，而不是仅能减轻其症状。
解码淀粉样蛋白-β
目前，绝大多数开发中的药物都是针对淀粉样蛋白-β。虽然这种蛋白已经很明显的牵涉其中，但是研究者们还没有获得明显的证据。目前的假设是淀粉样蛋白-β的沉积“能触发神经变性的进程，从而诱发神经细胞死亡，”礼来公司全球阿尔茨海默病研究小组医学负责人Eric Siemers如是说。
当长链蛋白淀粉样前蛋白（APP）被神经细胞膜包裹的时候，就会出现淀粉样蛋白-β。在没有发病的时候，一种称之为α-分泌酶的酶能将淀粉样前蛋白剪成碎片，从而催进神经生长。在发病的时候，β-分泌酶将淀粉样前蛋白分解成不同的蛋白质片段，从而形成淀粉样蛋白-β的末端。但是仍然有部分淀粉样前蛋白仍然附着与细胞膜上，γ-分泌酶将淀粉样前蛋白分解成淀粉样蛋白-β的另一个末端。
一旦被释放，淀粉样蛋白-β就开始聚合在一起。虽然有些淀粉样蛋白的低聚物被细胞清除，但是其他一些淀粉样蛋白开始形成不被溶解的纤维，最终形成阿尔茨海默病患者脑内的斑块。
好的消息是，淀粉样蛋白-β具有多个点，通过这些位点，小分子和大分子药物能阻止该蛋白的形成。从20世纪80年代末期开始，研究开发阿尔茨海默病药物的公司主要针对以下3种路径：隔离已经形成的淀粉样蛋白-β、阻止γ-分泌酶、阻止β-分泌酶。
目前，大多数临床数据已经表明可以将脑内淀粉样蛋白去除。Elan公司的科学家们认为，可以通过激活免疫系统，直接清除被接种小鼠体内这种不正常蛋白。
“当看到被淀粉样蛋白-β接种过的小鼠没有出现任何斑块的结果，”Elan公司首席科学官Dale Schenk说，“我认为整个领域也会具有同样的反应。”
Elan公司的科学家们在1999年发表了这一结果，并快速进入了人体试验阶段。该公司的科学家们首先在人体内接种合成淀粉样蛋白-βAN1792。但是在6%的患者发生严重的脑内感染后，Elan公司终止了Ⅱ期临床试验。
随后，Elan公司的科学家们转变方向，开始研究一种与淀粉样蛋白-β结合的抗体bapineuzumab。虽然许多行业观察家们认为，该药物的Ⅱ期临床试验结果并非最佳，但是该公司的合作伙伴，辉瑞和强生公司都开展了Ⅲ期临床试验，以确定长期使用bapineuzumab是否能改善轻中度阿尔茨海默病患者的认知和活动功能。
阻断γ-分泌酶
目前，制药行业的新药研发线中还有其他一些药物针对的目标是隔离淀粉样蛋白-β。礼来公司的solanezumab就是其中之一，其仅能与淀粉样蛋白-β的单体相结合，现在已经进入到Ⅱ期临床试验阶段。Elan公司还拥有一只进入到Ⅱ期临床的疫苗，Schenk介绍，该公司还在尝试通过ELND005阻止蛋白的沉着，ELND005是一种能阻止淀粉样蛋白-β聚合的小分子药物。Elan与其合作伙伴Transition Therapeutics正在努力将这个药物推进Ⅱ期临床。
而其他一些公司正在开发的药物是将阻断淀粉样蛋白-β形成放在第一位的小分子药物，而不是直接阻断淀粉样蛋白-β聚集。目前最领先的药物是γ-分泌酶，这种酶是第2种能剪断来自细胞膜淀粉样蛋白-β的酶。
制药公司已经在γ-分泌酶阻断剂的研究上耗费了数十年时间，慢慢地清除了这条通道上的障碍，发现了一些潜在的药物。在研究的初级阶段，由于未能确定γ-分泌酶，因此，化学家们在黑暗中前行。
礼来公司正在筛选能阻止由被淀粉样前蛋白转染过细胞释放的淀粉样蛋白-β的释放。Elan和杜邦功能公司也正在开展类似的测试，所有正在攻克这一问题的科学家们都记得，找到一种抑制剂是一条非常容易的途径，后来发现是γ-分泌酶。
但是目前存在着这样一个问题：时间不等人，能阻断γ-分泌酶的药物也引发了一系列的毒性反应，这使得化学家们需要开展繁重的工作。
除了能剪切淀粉样前蛋白之外，γ-分泌酶还能剪切Notch，这是一种横跨细胞膜的蛋白质，同时也参与一系列的细胞信号传导。
借助于经验，医学化学家已经能直接开发阻断γ-分泌酶的化合物，但是对Notch的影响非常小。最终，通过分子学筛选人们对Notch有了学术上的理解，大型制药公司正在进行优化。但是后来当人们确定Notch是γ-分泌酶的底物时，许多公司放弃了将这一酶作为靶标。
即使到现在，找到一种化合物既能击中γ-分泌酶，同时又能避开Notch，仍然是一个挑战。由于γ-分泌酶没有晶体结构，因此，研究者们不知道自己所开发的化合物如何与这种酶结合。“这种酶由4种不同的蛋白质组成，由脂质双分子层切割而来，因此，对这种酶的定性非常困难。”Albright解释说。
目前，一些小分子γ-分泌酶抑制剂正在向商业化进军。2009年秋，礼来公司完成了semagacestat 2个Ⅲ期临床试验的入组，第2次入组已经接近尾声。Elan公司作为semagacestat的合作伙伴，目前也有2只自己的γ-分泌酶抑制剂进入临床前研究和I期临床试验。百时美施贵宝公司希望到今年年末，其领先的γ-分泌酶抑制剂BMS-708163能进入Ⅲ期临床。
寻找理想的靶标
研究者们还在尝试利用小分子药物来抑制β-分泌酶，也就是人们所知道的BACE，从原则上来看这是一个非常理想的靶标：活性仅限于切割淀粉样前蛋白，这意味着该药物可以阻断淀粉样蛋白但是不会产生让人恐惧的毒副作用。
但是，“BACE是一个比γ-分泌酶更难啃的硬骨头。这种酶有一个巨大的催化口袋，因此，想找到一个与该酶结合的分子对研究者们来说难度不小，尤其是该分子必须具有恰当的混合效能、生物利用度，和进入中枢神经系统的能力，许多制药公司已经在开发抑制剂方面投入了巨大的精力。”Elan公司的Schenk解释道。
一个明显的障碍是当研发者们发现了能通过血脑屏障的BACE抑制剂时，却发现该药物被血脑屏障驱赶的速度快于进入的速度。
许多研究者指出，由先灵葆雅公司开发的BACE抑制剂可以作为化学家们克服这一挑战的例子。
随着一堆抗体和小分子药物进入临床试验末期，而且更多的γ-分泌酶和β-分泌酶正在伺机而动，下一步的数据将至关重要。γ-分泌酶的临床试验结果将告诉人们，化学家们是否能提高药物疗效的同时降低毒副作用。这些临床试验将帮助我们确定淀粉样蛋白-β被隔离到何种程度会对疾病产生影响。
即使其中的某一项临床试验以失败告终，也能告诉神经学家们阿尔茨海默病发生后，如果治疗太迟会对患者的生活产生显著的影响。为此，百时美施贵宝将开始对该公司的γ-分泌酶抑制剂开展一项大型临床试验，临床试验的参与者为阿尔茨海默病初期患者。而此前，临床试验的参与者都是轻度功能认知障碍的患者，这些临床试验大部分以失败告终。
但是目前整个行业在设计阿尔茨海默病发病初期患者参与的临床试验时比较有优势，这要归功于阿尔茨海默病成像计划（ADNI）。这是一项公共和私人合作的计划，该计划使用仪器对生物标记物和阿尔茨海默病如何发作的图像进行研究。
百时美施贵宝宣布，他们已经找到了正确方法。该公司打算征召那些记忆力下降同时脑脊液中出现了低水平的淀粉样蛋白-β和tau蛋白，以及通过核磁共振获得的一种独特的脑萎缩模型。
尽管取得了这样那样的进展，但还是有许多阿尔茨海默病专家担心科学家们多年的努力将付之东流。淀粉样蛋白的假设理论“是基于一系列从没有分类、归纳的假设，”哈佛医学院神经学副教授Robert Moir如是说。在最初的假设中，淀粉样蛋白-β“就是一块垃圾”，他说到，“但是如果我们从基础生物学的角度来看，就会感到非常奇怪，这样的东西怎么会进化为垃圾？”
Moir和著名的阿尔茨海默病研究专家E.Tanzi最近发表的一篇文章称，淀粉样蛋白-β事实上在脑内发挥着一种保护作用。他们发现隐藏在阿尔茨海默病患者体内丑陋斑块后面的罪魁祸首是一种抗菌肽。
这一发现蕴含的意义尚不明确。但是一旦确定淀粉样蛋白-β的过度产生是有原因的，那么，控制淀粉样蛋白-β的水平，阻止淀粉样蛋白的效果将会变得非常危险。
而其他的研究者认为，钙的不平衡会杀死神经，促进淀粉样蛋白-β的聚集，这就意味着阻断淀粉样蛋白将不可能阻止阿尔茨海默病的进展。其他的假设则认为，不同的氧化物质才是罪魁祸首。
除了上述的不确定性之外，近年来，已经有多只高规格的针对淀粉样蛋白-β的药物以失败告终。今年年初，Myriad Pharmaceuticals在Ⅲ期临床失败后，终止了tarenflurbil的开发，这是一只抗炎药物后来被选作γ-分泌酶抑制剂。
针对多个靶标？
正在进行的临床试验也表明，仅清除淀粉样蛋白-β不足以延缓阿尔茨海默病的发展。对参加Elan公司AN1792临床试验的患者进行了5年的随访之后发现，这只疫苗能诱发某些患者体内的抗体应答，但是对其中的8人进行尸检后发现，虽然体内的淀粉样蛋白-β水平比较低，但是神经仍然在继续死亡。
据最近在柳叶刀神经学发表一篇文章，由辉瑞和强生公司合作开发的bapineuzumab的Ⅱ期临床试验中，阿尔茨海默病患者脑内的淀粉样蛋白斑块减少了25%。但是，患者的认知功能并没有得到改善。
对阻断淀粉样蛋白途径的药物进行研究的科学家们对上述问题也表示认同。
但是这些科学家们指出阻断淀粉样蛋白-β产生的小分子药物的初期研究中确实存在一些瑕疵。特别是，许多研究者们怀疑Myriad公司的tarenflurbil是否能命中靶标。2007年，加利福尼亚大学开展了一项研究，该研究的研究者Douglas R.Galasko认为，患者使用tarenflurbil后，脑脊液中的淀粉样蛋白-β水平没有出现任何变化，这意味着这只药物并没有真正抑制γ-分泌酶。
因此，除非有更多和更好的数据，否则，学术研究者们将继续对目前正处于临床试验中的药物的前景保持谨慎。“我认为，目前正在开发的药物中，没有任何一只药物能成为灵丹妙药，”纽约大学阿尔茨海默病研究中心Steven H. Ferris教授如是说。他认为，要延缓阿尔茨海默病的进展需要针对多个靶标的药物联合使用。但是，绝大多数研究者认为淀粉样蛋白假说仍然值得一试。
与此同时，研究者们正在寻找下一轮的靶标。最明显的就是tau蛋白，这种蛋白组成神经内的乱团。实验数据显示，出现痴呆行为的小鼠中，当tau蛋白水平下降时，淀粉样蛋白斑块和乱团会得到改善，Gandy指出。但是，tau蛋白的存在如此普遍并且参与诸多的功能，因此开发针对该蛋白且比较安全的药物非常困难。
尽管面临无数的挑战，但是来自学术机构和制药行业的研究者们希望下一个5至10年内能获得一系列新的药物，将产生可以混合和匹配并开始调节阿尔茨海默病进展的药物。
事实上，那些为阿尔茨海默病耗费大半生心血的科学家们仍然比较乐观。“这个领域即将迎来一场革命，”Elan公司的Schenk说道。让他感到鼓舞的是，人们对药物测试的能力更加理性，对阿尔茨海默病基础生物学的知识更加透彻。”
作者：
2010-8-12