帕罗奥图——尽管被人寄予厚望，但生物制药的研发生产率一直非常低下。虽然支持有所增加，但是基于人类染色体测序的新药并没有因此多起来。这意味着多种疾病不能被有效治疗，不管是发达国家还是发展中国家都是如此。
借着20世纪80年代开始的人类染色体测序的东风，分子生物学的进步已使让人们能够识别所有人类蛋白质，即众多人体机能运作所必须的复杂大分子了。而对蛋白质作用的理解又使得我们掌握了更多的病因。比如，在人类DNA某处出现的突变（或缺陷）是某些
癌症的致病原因，据此，我们有可能找到个性化的成功疗法。
科学家相信，更详尽地识别和理解人体生物学的能力将促使我们开发出大量新药。识别有缺陷的分子部位（即所谓的药物靶点）应该可以让找到病因更加容易，也将给制药科学带来革命性变化。事实也正是如此，但新药的数量并未增加。
在分子生物学革命前，科学家发明新药的方法是在真实的生物系统（比如动物和细胞）中随机改变针对表型（即器官的可观察特征）的不同化学物质。但不幸的是，表型策略效果不好，在
学术上也不能令人满意。
分子学革命开创了合理而非随机地发现和开发新药的时代。但是，与人们的期望相反，靶点识别所带来的效果提升并未让生产率有所提高。解决这一问题的努力一直集中在靶向选取，但对药物在人体内的潜在起效部位、不良副作用以及药物开发过程的效率方面很少顾及。
《药物开发自然评论》（NatureReviewsDrugDiscovery）7月号分析了新型药物——即成功地开创了一整类新药的药物——是如何被发现的。尽管我们强调基于靶向的药物开发，表型筛选仍是1999—2008年间新型小分子药物的主要产生模式。得自表型筛选的药物出现了28种，基于靶向的药物只出现了17种。考虑到如今制药业严重偏向靶向药物开发方法，其中的差别就显得尤为显著了。
《自然评论》的文章认为，低生产率部分是因为靶向开发方法对药物作用机理中的分子复杂性考虑有所欠缺的缘故。认识高效机器（比如手表、汽车或者电脑）的各个部分还不足以描述它是如何运作的。各部分必须被严丝合缝地契合在一起才能准确地计时、可靠地运输和处理信息。
生物学比手表和汽车等机器复杂得多。“行为的分子学机制”（MMOA）一词描述了如何将生物学部分契合在一起产生高效安全的药物的。解决MMOA问题能够逆转基于靶向的药物开发生产率低下的问题，因为仅仅识别与哪个部分有缺陷并不足以修好运转不正常的机器。
基于靶向的方法就好比是在黑暗中找钥匙：如果能有盏路灯，那么找起来会容易一些。许多人希望分子学革命能够成为药物开发的路灯。但是，事实表明，在大多数情形下，这盏路灯发出的光远不足以照亮动态人类生物机器的分子学细节，让我们充分理解其特征来指导新药的设计。
随机表型过程虽然效率较低，但最终能够识别出能对修复病灶起作用的药物。另一方面，基于靶向的方法只是造成了高效的幻觉；在现实中，由于忽视MMOA问题，因此它不能做到理论中的高效。
人体生物学是动态的，有太多的分子学可能，因此你无法先验地识别出一种最优分子学干预机制。摆在我们前面的路是找到一条整合了基于靶向方法的高效性和表型研究的可靠性的方法。
大卫·斯文尼是稀有和被忽略疾病药物开发研究所研究人员，前帕罗奥图罗氏公司病毒生化药理学主管
作者：
2011-12-7