点击显示 收起
Fig. 1 Photograph of two boys diagnosed with Hutchinson–Gilford progeria, ages 6 and 15 years. Courtesy of The Progeria Research Foundation.
导读：早衰症（HGPS）是一种遗传性疾病，非常难以攻克。近日，英、美、法等国家的科学家发现了一种有望治疗HGPS的药物——Remodelin（重建啉），这种小分子可用于纠正HGPS患者的细胞缺陷。
早衰症也称儿童早老症，因为它是由英国外科医生乔纳森•何奇森博士（Dr. Jonathan Hutchinson, 1828-1913）和海斯廷斯•吉尔福德博士（Dr. Hastings Gilford, 1961-1941）先后独立发现的罕见病例，故也称为何奇森-吉尔福德综合症（Hutchinson-Gilford Syndrome）或者何奇森-吉尔福德早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，简称HGPS）。
乔纳森•何奇森博士是英国外科医生、眼科医生、皮肤科医生、性病学家和病理学家，HGPS病例是他1886年首先报告的。11年之后的1897年，英国的外科医生海斯廷斯•吉尔福德博士也报道了类似病例。
早衰症：罕见顽疾攻克难
HGPS是一种遗传性疾病，表现为孩子出现过早的衰老发育症状，如脱发、骨质疏松症、动脉粥样硬化和心血管疾病等。HGPS约占全球新生儿的400万分之一，也有报道称有800万之一[5]，还有报道直接指出HGPS发病的概率为1∶400～800万，2006年全球22个国家中仅仅有45例HGPS患者。
虽然HGPS为一种先天遗传性疾病，但还不能确定是常染色体隐性还是显性遗传。本病为综合征，特点为发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分迅速。患有HGPS的儿童其身体衰老速度比正常衰老过程快5~10倍，使其貌如老人。患者体内的器官亦快速衰老，造成各种生理机能下降。
HGPS病童较常出现的症状包括：脱发、较晚长牙、身材矮小及皮下脂肪减少等，但病童的心智年龄大多与同龄儿童无异。专家指出，病童一般只能活到7~20岁，并大多死于心血管疾病等衰老病。目前对HGPS还没有有效的治疗方法。图1是2个患有HGPS的小患者，他们的年龄分别只有6岁和15岁（详见Pollex R L和Hegele R A二人2004年的研究结果：Pollex R L, Hegele R A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Clinical Genetics, 2004, 66:375-381. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00315.x）。
重建啉：有望纠正其缺陷
尽管对HGPS目前尚无有效的治疗方法，但据美国化学会主办的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年5月的报道，科学家已经发现了一种有望治疗HGPS的药物——Remodelin（将其翻译为重建啉，化学结构式见图3），这种小分子可用于纠正HGPS患者的细胞缺陷。
英国剑桥大学的戈登研究所（Cambridge University’s Gurdon Institute）、威康信托基金会桑格研究所（The Wellcome Trust Sanger Institute）和法国国家科学研究中心（CNRS）的天然物质化学研究所的研究人员合作研究发现，重建啉可以纠正与HGPS相关的细胞缺陷。图2左侧是来自HGPS患者未经处理的畸形细胞，着色为蓝色，绿色的是细胞核;右侧的是用重建啉处理后的细胞形态,细胞核形状是正常的。不过该化合物还尚未进行动物试验,因此对于其功效还需要进一步证实之后才能得出结论。尽管如此，对重建啉的相关研究结果已经在5月初出版的《科学》（Science）杂志发表——Delphine Larrieu, Sébastien Britton1, Mukerrem Demir, Raphaël Rodriguez, Stephen P. Jackson. Chemical Inhibition of NAT10 Corrects Defects of Laminopathic Cells. Science, 2 May 2014: Vol. 344, no. 6183, pp. 527-532. DOI: 10.1126/science.1252651.
核纤层蛋白病(laminopathies)是指由LMNA基因及其编码蛋白lamin A/C异常引起的一组人类遗传病,根据临床特征不同,至今被认识的核纤层蛋白病已有10种，除一种由影响成熟lamin A形成的FACE-1基因突变引起外，其余9种均由LMNA基因突变引起，其中包括2种既可以常染色体显性又可以常染色体隐性遗传的遗传病，6种常染色体显性遗传病，一种常染色体隐性遗传病。而HGPS是属于6种常染色体显性遗传病之一(见宋书娟，章远志，Nanbert Zhong.核纤层蛋白病——一个基因，多种疾病. 北京大学学报（医学版）,2005,37(1):96-99.)。
在早衰患者和核纤层蛋白病患者的细胞中，基因内的编码蛋白lamin A突变导致畸形细胞核和DNA损伤。研究人员在化合物库中筛选可使核纤层蛋白病细胞中畸形细胞核正常化和使DNA损伤减少的一种药剂，其筛选的结果发现重建啉比较理想。然后，研究人员使用点击化学（click chemistry）、液相色谱/质谱、荧光显微镜、圆二色谱法（circular dichroism spectroscopy）等技术来揭示重建啉抑制乙酰基转移酶(acetyltransferase)通过转录激活NAT10基因表达而发挥作用的机理。NAT10抑制恢复正常细胞核形状和减少DNA损伤,在某种程度上就是通过修改构建细胞的元素即微管达到上述目标的。
已经有研究表明，某些法尼基转移酶抑制剂（farnesyltransferase inhibitors）也可能在早衰细胞内，改变细胞核的形状。但在临床试验中，它们仅对HGPS形状略有改善，而且这些试验的设计也使人对其有效性产生质疑。研究人员认为重建啉可能有更好的机会，因为它不仅恢复了细胞核的形状,而且还可以减少DNA损伤。
专家谈：动物实验很关键 法国艾克斯-马赛大学（Aix-Marseille University）的HGPS专家尼古拉斯•列维（Nicolas Lévy）的评论认为，尽管重建啉已被证明能够矫正细胞核形态和DNA结构，但是一种成功的治疗也必须能够矫正HGPS患者体内观察到的其它细胞途径的违规行为。
美国哥伦比亚大学（Columbia University）的细胞核遗传疾病专家霍华德•沃曼（Howard J. Worman） 认为，此发现是“一个伟大的基础性的发现”,但对于重建啉药剂“必须通过动物模型，采取进一步的研究试验。”
我国台湾省卫生研究院细胞及系统医学研究所细胞生物学家纪雅惠（Ya-Hui Chi）副研究员认为，如果重建啉的效力延伸到患HGPS的老鼠，“这种策略可能最终会导致对于HGPS的一种有效治疗”。
总体来说，戴尔芬•拉利俄（Delphine Larrieu）等人筛选的重建啉小分子，不仅改善了人类核纤层蛋白A/C缺失细胞、HGPS细胞和正常老化细胞的核形状缺陷,减少了DNA损伤标志物的水平，而且也改善总体细胞的适合性，确定了重建啉对于改进细胞核的架构、核染色质组织和人类核纤层蛋白A / C缺失细胞的积极作用。同时，这项研究也提供了对于NAT10如何影响细胞核架构的深刻理解，并使人想起治疗核纤层蛋白病和老化的替代策略——A-型核纤层蛋白的蛋白质的管制放松，会导致核染色质结构的瓦解和畸形核的形成,这些被认为是导致各种人类疾病包括HGPS和各种癌症的病理基础。但是重建啉能否真正成为有望治疗HGPS的一种新药，需要用一系列的动物和临床试验结果才能得出最终结论。
目前，该研究小组计划将重建啉应用于早衰老鼠模型进行实验，另外，研究人员对于重建啉已经提出了专利申请，同时也正在与大型制药公司协商药物的开发事宜。
4 FTI & GGTI：其他相关抑制剂
在2005年8月和2006年2月，研究者发表了一些支持治疗HGPS的潜在药物的相关研究结果,其中之一是法尼酰基转移酶抑制剂(Farnesyltransferase inhibitors，简称FTIs)。FTIs开发的初衷并非是用来治疗HGPS，而是由于癌症治疗。但是，研究过程中发现FTIs具有使早衰患者标志的异常细胞核结构发生戏剧性逆转的能力，而且这种FTI药物改善了患有HGPS老鼠模型中的一些疾病的迹象。关于FTIs的一些常见问题的解答,请浏览相关网页的即时消息。
还有一种药物是香叶酰基香叶酰基转移酶抑制剂( geranylgeranyl transferase Inhibitors，简称GGTIs)。GGT（香叶酰基香叶酰基转移酶）与FT（法尼酰基转移酶）结构相似，都属于蛋白质异戊二烯基转移酶，该酶与癌症和HGPS有关。FT可以使焦磷酸法尼酯（胆固醇生物合成的中间体）的C15法尼基向蛋白质如核纤层蛋白等的转移，而GGT则可以催化焦磷酸香叶酰基香叶酰酯的C20香叶酰基香叶酰基向具有CaaL剂序的蛋白质末端的转移。这些转移都与癌症或者HGPS有关，因此在过去的近20年间科学界已经提出FT和GGT对于癌症治疗的重要性。目前，科学家已经开发了大量的FT小分子抑制剂（FTIs），其中一些抑制剂目前已经作为抗癌治疗剂用于临床试验。而GGTIs相对于FTIs而言，显得落后很多，因此开发的GGTIs非常有限，但是也有一些可以用于HGPS治疗（见表1）。
化学基因组学旨在以系统性方式鉴定医学相关靶点的小分子抑制剂。虽然在人体内存在有超过10万种蛋白质，并大约有10%的蛋白质（即超过1万种）涉及人的疾病，但是，仅仅有500种已作为药物靶点使用过，充其量不足5%。因此，存在大量的新靶点，鉴定这些未知靶点的小分子抑制剂极其重要。为使鉴定对抗这些靶点的小分子化合物的机会最大化，需要多种具有多样性结构基序的库。这是多样性导向合成（DOS)的目标。
与旨在产生源自一个骨架的化合物库的组合化学相反，DOS的目标在于产生一批具有不同三维结构的化合物。化合物库的多样性导向合成提供了鉴定对抗医学相关靶点的小分子抑制剂的有利手段。对先导库（pilot library )进行初筛，然后利用固相合成进行多样化，可在相对短的时间内产生强效的酶抑制剂。自从20世纪90年代晚期以来，已报道了进行多样性导向合成的很多尝试。其中合成产物也不乏有HGPS的相关药剂，更多信息请浏览相关期刊论文、专利文献以及学位论文。
PARK Bum-Joon, HA Nam-Chul, SONG Gyu-Yong, LEE Ji-Hyun, LEE Su-Jin, JUNG Youn-Sang. Pharmaceutical Composition For Treating Aging-Associated Diseases,
Containing Progerin Expression Inhibitor As Active Ingredient, And Screening Method Of Said Progerin Expression Inhibitor. EP 2 687 216 A2; Date of publication: 22-01-2014.
权五铉, 汉娜•斐济, 渡边胜, 玉野井冬彦.蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂. CN 101431996 A , 2009年5月13日.
Ishita Shailesh Mehta. Chromosome Territory Position and Active Relocation in Normal and Hutchinson-Gilford Progeria Fibroblasts: A thesis submitted for the degree of Doctor
of Philosophy, Brunel University; September 2009.
