中科院上海有机所揭示硫肽类抗生素生物合成酶学机制

中科院上海有机所研究员刘文课题组在国际上首次阐明了硫链丝菌素(TSR)侧环形成过程中关键大环化反应的酶学机制,相关成果日前在线发表于美国《国家科学院院刊》。

硫肽抗生素是一类古老的生物活性肽抗生素,相关研究不但有利于使用经过改造后的“微生物工厂”生产制备新型的药物前体,还拓展了人们对特殊蛋白质/多肽翻译后修饰反应的理解和认识。课题组通过优化6-F-QA作为前体喂养突变株△tsrT后的发酵时间,分离、鉴定了一个侧环尚未关闭但QA基团已经发生环氧化的关键氟代中间体。氟原子的引入降低了催化侧环形成的关键蛋白的酶活,导致中间体短暂积累;而继续延长发酵时间,该中间体会被转化为最终成熟的6’-fluoro-TSR分子。该中间体的分离和鉴定为TSR侧环生物合成途径中的酶学机制研究奠定了重要基础。

研究人员锁定了TSR生物合成基因簇中一个功能尚未得到归属的基因tsrI,其编码的蛋白TsrI隶属于α/β水解酶超家族。研究证实了TsrI是硫链丝菌素侧环生物合成过程中的关键蛋白,该蛋白同时负责了先导肽的切除和TSR侧环关闭过程的大环化反应。