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众所周知扰乱机体昼夜节律会对机体产生负面影响。实际上也的确如此，那些生物钟被打乱的夜班工作者更容易患上糖尿病、肥胖症和癌症。
Salk生物研究所发现了扰乱生物钟与炎症反应增加之间的分子关联。研究人员发现缺少一个关键性生物钟成分隐花色素cryptochrome (CRY)会激活一个信号系统使机体内炎症分子的水平升高。该文章发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。
“有证据显示低级别的持续发炎可能引发糖尿病、肥胖症和癌症等慢性疾病，”文章的资深作者，Salk生物研究所遗传学实验室教授Inder Verma说。“我们的研究显示， CRY缺失所导致的生物钟系统紊乱，足以造成炎症蛋白的持续表达，导致低级别的慢性炎症。”
Cryptochrome是生物钟活性的刹车，它负责每晚让我们体内的生物系统逐渐放慢节奏，而在清晨CRY暂停其抑制生物钟的作用，帮助我们提升生理机能迎接新的一天。
为了了解生物钟成分对于免疫功能的作用，科学家检测了CRY缺陷型小鼠下丘脑（负责生物钟调控的大脑区域）中炎症介质的表达。与对照组相比，这些基因敲除小鼠体内的特定炎症蛋白（细胞因子）表达显著提高，其中包括白介素-6和肿瘤坏死因子TNF-α.
“我们的研究显示，cryptochrome缺乏会激活这些促炎症分子，说明cryptochrome具有调控炎症细胞因子表达的作用，”文章另一位资深作者，Salk生物研究所调控生物学实验室副教授Satchidananda Panda说。
此外，研究人员还发现CRY缺乏激活了NF-kB通路。CRY1能结合腺苷环化酶并抑制cAMP的合成。当CRY蛋白缺失，无法继续抑制cAMP的合成，从而使cAMP水平升高且蛋白激酶A活性增加，结果是p65的S276位点被磷酸化激活了NF–κB。
NF–κB这一分子信号通路控制着炎症反应中的许多基因。NF-kB是细胞质中的一种蛋白复合体，在那里并不起作用。当NF-kB被激活后，它会转移到细胞核中，在那里结合并启动炎症基因。这种基因调控受到了严格的控制，但它们的表达不会被完全关闭，而这种残余的低量表达会引发炎症。
“该通路每次启动，机体中都会留有残余的炎症，”文章第一作者Rajesh Narasimamurthy说。“久而久之，这些残余炎症逐渐累积，会引发如糖尿病和肥胖症等炎症相关疾病。”
有研究显示，抑制NF-kB通路的活性可能作为这些疾病的治疗手段。例如，在多发性骨髓瘤的癌细胞中NF-kB自动激活，影响了抗感染的骨髓瘤浆细胞并允许癌细胞增殖。相应药物能通过降解NF-kB来治疗这种疾病。
目前研究人员正在寻找短期抑制NF-kB活性的方法来治疗糖尿病等疾病。他们警告说，对这一通路的任何长期抑制都可能引起慢性感染。“我们希望找到改变这其活性的分子，着重寻找小分子抑制物来治疗疾病。”Verma补充道。
生物通编辑：叶子