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一人造分子可破坏引起过敏复合物

来源:生物通
摘要:来自美国斯坦福大学医学院和瑞士伯尔尼大学的研究人员在新研究中证实一种人造分子可破坏引起过敏性反应的复合物,并揭示了相关机制,这一研究发现有可能导致开发出针对许多急性过敏性反应高效、快速的干预治疗。新的抑制剂通过分离急性过敏的关键作用因子IgE抗体与它的犯罪同伙——称作FcR的分子,来消除了IgE抗体的作用......

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来自美国斯坦福大学医学院和瑞士伯尔尼大学的研究人员在新研究中证实一种人造分子可破坏引起过敏性反应的复合物,并揭示了相关机制,这一研究发现有可能导致开发出针对许多急性过敏性反应高效、快速的干预治疗。这一研究在线发表在10月28日的《自然》(Nature)杂志上。

 

 

 

新的抑制剂通过分离急性过敏的关键作用因子IgE抗体与它的犯罪同伙——称作FcR的分子,来消除了IgE抗体的作用。

 

 

 

本研究的资深研究员、结构生物学教授Ted Jardetzky说:“如果你能够在急性过敏反应时快速阻断IgE抗体,将是一种令人难以置信的干预。”研究结果表明研究小组所使用的抑制剂正是这样发挥了作用。

 

  

 

从豚草花粉、蜂毒到花生,无数的过敏原可以引起IgE抗体,导致数秒钟内发生过敏反应。这一新的抑制剂破坏了使IgE结合到负责过敏反应的肥大细胞上的复合物。切断这一连接将会成为IgE靶向过敏治疗的圣杯。

 

 

 

一个潜在的过敏原第一次进入机体时,一些人会对此做出反应生成过敏原特异性的IgE抗体。这些抗体在机体清除初始过敏原后长期存在。其中大部分抗体与肥大细胞表面的IgE特异性受体FcRs结合。肥大细胞随后准备好在下一次某人遭遇过敏原时作出反应。

 

 

 

由于一个极好的理由分离这种IgE-FcR相互作用成为了过敏治疗广受欢迎的一个目标:IgE包被的肥大细胞是一类组胺手榴弹,再遇过敏原等同于拉动安全卡。当过敏原再度造访时,它与肥大细胞编码预负载的IgE结合,触发释放炎症介质(包括组胺)促进过敏反应。过敏症患者都很清楚,这些令人讨厌的反应可以在几秒钟内发生。在一种严重的过敏反应中,结果可能导致突然的过敏性休克和死亡。

 

 

 

使积极阻止过敏反应的关键在于将IgE与肥大细胞表面的FcRs分离开。然而分开这对危险的配偶是一项艰巨的任务,因为它们的相互作用极其的稳定,可致敏肥大细胞达数周。目前的治疗采用omalizumab(一种商品名为Xolair的抗IgE抗体),可阻断IgE和FcR之间的新相互作用,但是一旦它们在肥大细胞表面成键就无法将这两种分子撬开。因此Xolair可以减缓过敏反应,但如产品网站所说明的:“Xolair并非是一种急救药物(rescue medicine),不可用于治疗突发性哮喘发作。”

 

 

 

“虽然仅仅阻断IgE结合有助于某些过敏患者,谈到快速熄灭急性过敏反应,你真正想做的是摆脱它,”Jardetzky说。与伯尔尼大学的科学家们一起,他的研究小组发现了一种称作DARPin E2-79的工程蛋白抑制剂,可以将IgE剥离肥大细胞受体。利用这一抑制剂,“根据稳定性正常持续数小时或数天的相互作用可在数秒钟内被破坏,”Jardetzky说。

 

 

 

DARPin E2-79是一种工程抑制剂家族成员,这些抑制剂包含称作锚蛋白重复序列(ankyrin repeats)的蛋白质结合域。当Jardetzky研究小组采用结构生物学和生物物理学方法标记IgE-FcR互作的薄弱点时,伯尔尼大学的科学家们负责倒腾缓冲IgE破坏性影响的DARPins。两个研究小组协作确定了DARPin E2-79的特征,这一抑制剂不只是作为阻断物而是积极地分离了IgE-FcR这对强大的配偶。

 

 

 

E2-79是第一个显示这种IgE剥离特性的分子,Jardetzky希望这一工作将推动发现更有效起作用的小复合物。“现在我们正在寻找能够具有这类活性的小分子,这将是真正的打击,”Jardetzky说。

作者: 2012-11-6
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