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回顾与Sirtuin有关的药物临床研发历史，有的化合物因为肾毒性太强而被淘汰了，现在还有一个化合物在试验其对治疗II型糖尿病的有效性和安全性的过程当中；还有一个化合物，它的研究适应证是牛皮癣。今年三月份，葛兰素史克宣布将关掉Sirtris在麻省坎布里奇（哈佛大学所在地）的研究中心，而将一些员工转移至费城的研究中心。这一举动又一次引起业界的猜疑，是否葛兰素史克已经对Sirtris失去了信心。
人类对长生不老的追求，从人有自我意识以来，就随着对死亡和衰老的恐惧而产生，从未消退。当今世界科技发达，人类的平均寿命也有了大幅的延长。根据世卫组织2011年的报告，中国人的平均寿命约75岁，日本最高，约83岁。
据说新石器时代人的平均寿命只有20岁。20岁对于人类的繁衍来说是够了，因为女性从十几岁就可以生育，有了下一代，20岁的“老年人”还是不要抢夺不多的食物的好。而到了现在，大部分20岁的人连大学都还没毕业。还好我们平均寿命达到了75岁，才能让我们至少“为祖国健康工作40年”。但是，无论是75岁还是83岁，我们都还不满足——最好能活到200岁，对吧？就比如谷歌工程总监、未来学家雷·库兹韦尔已经65岁，他现在每天服用150片维生素补充剂，他认为，维生素可能是让人长生不老的第一座“桥梁”，而在打造了足够多的“桥梁”之后，人的生命就能被延长。事实上，葡萄酒也是常议论的一种抗衰老物质。
对抗衰老
从科学的角度看，衰老其实是一个模糊的概念，因为“衰老”和“年轻”都无法量化确定。
有一种说法认为衰老就是细胞内氧化的结果。细胞内线粒体产生能量，是通过氧化呼吸链。氧化呼吸链的一系列氧化还原反应，产生了氧自由基。这些小分子游窜在细胞内，氧化其他的蛋白。这一现象积累起来，衰老也就来临了。好在生命体有自身的抗氧化机制。大家可能最耳熟能详的就是SOD（superoxide dismutase, 超氧化物歧化酶）。
葡萄酒是常议论的一种抗衰老物质。红葡萄酒能抗衰老的说法由来已久，各种版本也不相一致。有说它能抗氧化的，有美容的。最近女生们还很流行红酒面膜，无论原理如何，皆希望敷完之后青春焕发美丽常驻。
白藜芦醇
红葡萄酒中抗衰老的成分实际是白藜芦醇（resveratrol）。白藜芦醇最早是在1939年由高岗道夫（Michio Takaoka）从毛叶藜芦中提取出来的。白藜芦醇也存在于葡萄的皮中，因此存在于红葡萄酒中。而白葡萄酒因为在酿造前已经去皮，所以不含白藜芦醇。
白藜芦醇真正成为研究的热点，源自于KonradHowitz和哈佛大学的David Sinclair教授于2003年在《自然》杂志上发表的文章。Sinclair的实验室一直在研究“寿命”。他们首先选择了酵母这种低等的真核生物。酵母是实验室中方便好用的模式生物。之前他们已经发现，让酵母们都只吃“七成饱”能够让它们活得更久。原因是“七成饱”能够激活一类叫做“Sirtuin”的蛋白。进而他们想看看，有什么化学物质能够人为地激活Sirtuin蛋白，结果他们找到了白藜芦醇。因此没有太大悬念的，在培养基中加入白藜芦醇能够延长酵母的“活力”——正常情况下酵母在培养基中平均传22.9代死去，而在含有白藜芦醇的培养基中能平均传36.8代才死去。白藜芦醇喂养下的酵母更不容易产生突变（相当于更不容易得癌症），白藜芦醇喂养下的人体细胞在致癌的电离辐射下存活率大幅上升。这一切意味着白藜芦醇也许能保护DNA复制时的稳定性，因此能够抗癌。
这一研究在科学界引起了广泛的重视。2003年Sirtris公司紧锣密鼓地开张了，Sinclair教授成为公司的联合创始人之一。紧接着他们又在《自然》杂志上发表了多篇研究文章。现在他们将研究主题从酵母转移到了小鼠上。这回他们给小鼠喂高热量食物（与“七分饱”完全相反），小鼠于是迅速肥胖起来，然后死亡率也随之上升。而如果高热量食物与白藜芦醇一起摄入，小鼠虽然也胖了，但是死亡率却下降到了正常水平。有了白藜芦醇，小鼠的血糖降下来了，脂肪肝也没有了。不仅如此，他们还报道说，这些化合物也能提高细胞内“能量工厂”线粒体的数量，因此有望让衰老的细胞重新获得活力。这项研究的结果发表于2006年的《自然》杂志上。而在2007年的文章中进一步指出，他们筛选出了新的能够激活Sirtuin蛋白的化合物，比白藜芦醇结合力强1000倍，因此这些化合物更有望成为有效的药物。这些化合物在小鼠模型中也能降糖、能提高对胰岛素的敏感性——因此推断能够治疗Ⅱ型糖尿病。
这两篇《自然》文章，尤其是第二篇，发表之后，Sirtris公司和他们的化合物成了万人追捧的宝贝。2008年，葛兰素史克（GSK）终于出手开出了令人咋舌的7.2亿美元的价钱买下了Sirtris公司，创造了生物技术公司收购的又一历史。
质疑不断
随着Sirtuin蛋白及其激活物越来越火，不少制药公司都着手对其进行了研究。首先提出质疑的是安进（Amgen）公司。根据他们2009年发表的结果，白藜芦醇根本无法激活Sirtuin通路。紧接着2010年，辉瑞公司的研究团队也发表文章称，Sirtris公司筛选出来的化合物也都不能激活Sirtuin通路。他们发现，这一切不过都是假象！由于我们一般根本看不见蛋白分子（比如Sirtuin），因此在实验当中通常给这些蛋白后面缀上一个能够发光的“尾巴”。辉瑞的研究者指出，正是这些发光的尾巴造成了假象：这些化合物并不能激活Sirtuin蛋白本身，而其实是能够与连上了发光尾巴的Sirtuin蛋白结合。很显然，人体内的蛋白都不是人造的拥有发光尾巴的蛋白，那这些化合物对人体的Sirtuin就不会产生效果了。他们也同样观察到，白藜芦醇和其他那些化合物都并不能使高卡路里喂养的小鼠降糖或提高线粒体工作能力。
《自然生物技术》杂志也发表新闻稿报道了这一事件，甚至对葛兰素史克在收购前是否“做足功课”提出了质疑。著名制药业评论者Derek Lowe在他的博客中爆料称其实有葛兰素史克内部的科学家反对这桩并购案，而且当初诺华和安进都垂青过Sirtris，但是都对于“发光尾巴”有疑虑而没有实现并购。
尽管面对各式的八卦人群，葛兰素史克仍表示他们对Sirtris公司的化合物有信心。终于在今年，Sinclair教授又一次在《科学》杂志发表文章。表示发光尾巴的问题其实另有解释：是的，白藜芦醇和他们发现的其他化合物确实单独不能激活Sirtuin蛋白，但是如果同时存在疏水基团的底物就可以。而在之前的那些实验中，荧光蛋白（发光的尾巴）恰好充当了疏水基团。换句话说，发光尾巴确实造成了假象，但是却并没有太多偏离实际情况，它们“歪打正着”地充当了Sirtuin的底物中的疏水基团，帮助了白藜芦醇来激活Sirtuin蛋白。而在体内，由于天然存在这些疏水底物，白藜芦醇激活Sirtuin蛋白也应该是不在话下的。
回顾与Sirtuin有关的药物临床研发历史，有的化合物因为肾毒性太强而被淘汰了，现在还有一个化合物在试验其对治疗II型糖尿病的有效性和安全性的过程当中；还有一个化合物，它的研究适应证是牛皮癣。今年3月份，葛兰素史克宣布将关掉Sirtris在麻省坎布里奇（哈佛大学所在地）的研究中心，而将一些员工转移至费城的研究中心。
还有一个八卦
除了在科学和临床的进展上扑朔迷离，有一件事情葛兰素史克确确实实查清楚了。那就是Sirtris公司的共同创始人之一Christoph Westphal和资深雇员Michelle Dipp在加入葛兰素史克后，还背着公司偷偷在网络上卖白藜芦醇。他们二人除了在葛兰素史克供职，还在健康生命研究所（Healthy LifeSpan Institute）担任主要职位。在那里，他们将自然提取的白藜芦醇作为保健品在网上出售。所以说，葛兰素史克花巨资购买Sirtris公司、投入大量人力物力进行临床试验的行为，都无形中是在为他们出售的保健品打着免费的广告。而葛兰素史克直到2010年才发现了他们的行为。
【作者系芝加哥大学博士、赛诺菲（中国）临床试验部医学写作专员】