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美国国立卫生研究院的研究人员利用一种新的成像技术，发现了环境暴露可导致构建DNA的生物机器将一些受损分子插入到DNA链中。这些受损分子可触发细胞死亡，引起一些人类疾病。
这项在线发表在11月17日《自然》（Nature）杂志上的研究，为一种类型的DNA损伤如何导致癌症、糖尿病、高血压、心血管疾病和肺病，以及阿尔茨海默氏症提供了一种可能的解释。
来自美国国家环境卫生科学院（NIEHS）的研究人员利用延时晶体学（Time-lapse crystallography），确定了负责组装核苷酸的DNA聚合酶将带有一种特定损伤的核苷酸掺入到了DNA链中。延时晶体学是一种拍摄细胞中所发生的生化反应快照的技术。
NIEHS高级研究人员说，响应环境因素如紫外线照射、饮食、涂剂和塑料中的化合物、以及其他的消费产品而生成的游离氧分子（氧化性应激）可引起这种损伤。科学家们猜测，DNA聚合酶插入了受到损伤、携带着额外氧原子的核苷酸。
Wilson说：“当这样的氧化核苷酸被置于DNA链中时，其无法像平常一样与对应的核苷酸配对，因此在DNA中留下一个缺口。在这篇论文之前，没有任何人真正地看到了DNA聚合酶是如何做到这一点的，或是了解了其对于下游的影响。”
Wilson和他的同事们通过形成DNA、聚合酶和氧化核苷酸的晶体复合物，采用延时晶体学捕获不同时间点的快照来实时观察了这一过程。这一操作不仅揭示出了核苷酸插入的阶段，还证实这种新的DNA阻止了DNA修复机器封闭这一缺口。DNA中的这种裂沟可阻止进一步的DNA修复和复制，或是引起即时的双链DNA断裂。
Wilson说：“受损的核苷酸位点类似于火车轨道中缺失的一块轨道板。当撞到它时，会导致火车脱离轨道，所有的车厢相撞。”
大量这样的连环相撞和双链DNA断裂对细胞是致命的，其充当了疾病形成的起始点。但如果你是一个正在设法破坏癌细胞的研究人员，这可能是件好事。
论文的主要作者、Wilson实验室博士后研究人员Bret Freudenthal说：“癌细胞的一个特征就是，它们往往比正常细胞具有更多的氧化应激。癌细胞通过利用一种酶来除去DNA聚合酶插入到基因组中去的这些氧化核苷酸，从而解决这一问题。其他一些研究小组完成的研究确定了，如果你可以抑制这种酶，你就可以优先杀死癌细胞。”
Wilson和Freudenthal强调，核苷酸库中氧化核苷酸的量往往受到严密控制，如果它们发生累积，开始超出未受损核苷酸的数量，DNA聚合酶就会添加更多的氧化核苷酸到DNA链中。称作为抗氧化剂的氧化抑制分子，可以降低氧化核苷酸的水平，或可帮助预防某些疾病。
原文检索：
Bret D. Freudenthal, William A. Beard, Lalith Perera, David D. Shock, Taejin Kim, Tamar Schlick& Samuel H. Wilson. Uncovering the polymerase-induced cytotoxicity of an oxidized nucleotide. Nature, 17 November 2014; doi:10.1038/nature13886
