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冷春生:创新才是真正的“保密”

来源:新文化报
摘要:“不好意思啊,这个涉及‘保密’。”在日常采访中,“保密”这个词常常堵住了记者的嘴。而见到冷春生时,记者提起“保密”,他说,真正的“保密”,就是不断创新。而有关胰岛素的讲述,冷春生始终没有离开“创新”这个词。...

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  “不好意思啊,这个涉及‘保密’。”在日常采访中,“保密”这个词常常堵住了记者的嘴。而见到冷春生时,记者提起“保密”,他说,真正的“保密”,就是不断创新。



  而有关胰岛素的讲述,冷春生始终没有离开“创新”这个词。据统计,冷春生进行大的创新改进共12项。



  改进纯化方法超欧美质量标准



  1999年,冷春生发现,由于没有有效的分析检测方法,基因重组人胰岛素只能在产品生产出来后才能检测其质量是否合格。



  他认为这是不能允许的,生产过程中应该每一步都有检测手段,对生产全过程实施有效监测。然而,当时基因重组人胰岛素并没进入中国的药典,国外的两家基因重组人胰岛素生产厂家的检测方法完全保密,所以建立过程分析方法尤为重要。



  他查阅了大量的文献资料,发现一种叫高氯酸钠的试剂,有可能在胰岛素生产过程检测中提高灵敏度,他想做这个实验,但是他跑遍了吉林省都买不到这种试剂,最终打听到在沈阳虎石台的一个化学试剂商店里有卖的。1999年正月十五,单位需要到沈阳进购一批氩气,他自告奋勇地跟车去了沈阳。就在装氩气的空当,他赶紧打车去了几十里外的虎石台,来回花了100多元的车费,只为了买一瓶20元的试剂。司机师傅感到不理解,但冷春生觉得这一趟非常值。



  他将高氯酸钠试剂添加到检测的溶液中,大大提高了检测的灵敏度,用这种方法在胰岛素生产过程中随时监测,可以清晰地反映每一个纯化步骤的真实情况,杂质超不超标,产品质量是否合格。



  在此基础上,冷春生通过精密计算和无数次严谨实验,发现了一种能把胰岛素和其他杂质有效分离的新的分析方法。当时,年仅25岁、刚工作了两年的冷春生创造出了一种具有高分辨率、高灵敏度的新的基因重组胰岛素的检测方法,其灵敏度远远高于欧美药典的检测方法,填补了一项空白。



  他开发的高效液相纯化技术的运用,使东宝生产的基因重组人胰岛素纯度高达99.4%,高于欧美药典98%的要求,为产品打入欧美市场奠定了坚实的基础。



  新工艺缩短发酵周期



  在胰岛素的生产发酵过程中,染菌率较高,产出率低。冷春生决定解决这个问题,但发酵对于他来说,是一个全新的领域。于是,冷春生决定全程跟踪,寻找问题的根源。



  从发酵开始到结束,整个周期需要50个小时,冷春生常常整个周期在现场观察,每一个细节他都不放过。



  “那段时间,我满脑子装的全是发酵步骤。”2006年清明节,冷春生脑海里突然迸出灵感,他立即拿起电话通知相关人员,马上召开工艺改进会议。



  在会上,他提出:发酵过程中有几个步骤是多余的,不仅造成生产时间和人员的浪费,还减少了过滤器的使用寿命,必须去除。“改变传统工艺能行吗?”虽然大家心里打鼓,但还是按照冷春生的要求改进了。果然,新的发酵工艺不仅大大降低了染菌率,还把原来两天的发酵周期缩短为一天半,产能提高了25%。



  解决依赖动物蛋白酶难题



  2005年,31岁的冷春生挑起基因重组人胰岛素原料药制剂的研发,并实现3000公斤产能的工业化、产业化的重任。



  当时,企业基因重组人胰岛素生产中的酶主要依靠提取,想要达到3000公斤胰岛素的产量需要很多蛋白酶。有人提出在国内较大的屠宰场附近建厂,在猪胰脏中提取胰岛素生产用的蛋白酶。



  冷春生认为这种做法大大增加了成本。他提出:利用分子生物学知识自行研发基因重组工程蛋白酶。他抽调了几名技术员,临时组成一个团队,进行重组酶实验。



  他白天黑夜在实验室,经过几个月的数百次试验,终于提炼出了基因重组工程蛋白酶。不仅降低了几百万元的生产成本,还使基因重组人胰岛素产品绝对无动物源,达到了世界领先水平。



  这一研究,使俄罗斯、德国、波兰、墨西哥等国的胰岛素采购商感到非常惊讶和敬佩。他们竖起大拇指说:“冷春生,了不起!通化东宝,了不起!”



  缓解了国内人胰岛素供应不足



  在胰岛素二期工程中,原来使用的5000升的发酵罐,一下被放大到30000升。菌种能否适应扩大了的发酵规模,是摆在他们面前最大的难题。



  2008年春节,在瑞士出差的冷春生突然接到电话:菌种不适应现在的环境,正大面积死去。冷春生意识到,失去菌种就等于失去了一切。因为实现基因重组人胰岛素工业化,必须筛选出质量稳定高效的菌种。



  在返程的路上,他反复修改着解决方案;回国后,他连家也没回,就一头扎进实验室。他请教了国内许多专家,结论是必须将发酵停止半年后再生产。这个回答令他失望。生产停止一天,企业就将蒙受巨大损失,企业就可能失去市场。



  怎么办?



  “有些高难的东西,有时就来源于简单的尝试。”冷春生感叹道。在焦急想办法的过程中,他突然想起有一次,他和董事长李一奎在湖边散步,发现水面漂着许多因为缺氧而死掉的鱼,李一奎问:  “这些鱼怎么都死了?能有活的吗?”冷春生说:“一定有活下来的,而活下来的就是生命力最顽强的。”



  这时,一个灵感萌发了:“菌种中活下来的不也是生命力最顽强的吗?”他加大了筛选强度和条件,利用一周的时间,培育出最稳定、最高效的生产型菌株。这一研究成果为通化东宝胰岛素产业化奠定了坚实的基础。



  2008年6月30日,建筑面积5.3万平方米、年产人胰岛素冻干粉能达3000公斤,具有自主知识产权、全世界最大规模的基因重组人胰岛素装置一次性试验成功。这个装置比国外的先进装置少了17道工序。



  当年10月23日,通化东宝拿到了GMP证书,成为国内唯一的实现基因重组人胰岛素工业化生产的厂家,使中国成为继美国、丹麦之后,世界上第三个可以工业化生产基因重组人胰岛素的国家,打破了西方发达国家在这一领域的长期垄断。



  2009年9月末,冷春生主持设计施工的基因重组人胰岛素针剂项目顺利达产,形成了年产卡式瓶4000万支、西林瓶3000万支的生产能力,打破了西方国家的全球价格垄断,为糖尿病患者带来了福音。



  国内著名的生物学专家、中国科学院刘兴垣院士感叹:“没想到中国最大的生物工程生产基地诞生在通化,诞生在这个小山沟里。”



  今年8月,国家发改委公布调整部分药品价格。在统一定价药品最高零售价中,基因重组人胰岛素最高零售价格统一为65元/支。这表明,自9月1日起,外资诺和诺德、礼来等相关产品价格,将由73.1元/支降到65元/支,与通化东宝的胰岛素产品实现同质同价。



  据了解,目前外企占据国内基因重组人胰岛素近90%的市场份额。有专家介绍,进口人胰岛素进入中国市场20年,历经24次药品调价,却没有降过一分钱。此次能迫使外企降价,就是因为通化东宝重组人胰岛素的量产化改变了市场格局,给国家调整价格提供了底气。



  据报载,希腊曾经因希望降价,遭国际胰岛素巨头以退出市场相威胁。像这样的情况,在中国不会出现了。因为,通化东宝已经有能力承担中国几千万糖尿病患者的治疗需求!



  不惟书、不惟经典,实践大课堂出真知



  在年产3000公斤胰岛素原料药工程的建设中,按照现行的工艺要求,需要订购价值近500万美元的离心机。可冷春生经过深思熟虑后大胆地说:“用不着这些设备。”冷春生不为现有工艺所束缚。他说,结论要在实践中产生。实验结果证明,不用这些设备完全可以,而且效果更好。旧的生产工艺需要40多个小时,并且产品裸露在空气中,无法保证产品质量;冷春生用新的工艺方法,30多个小时就完成了全部生产过程,而且流体完全在封闭管道里,缩短了生产时间,节省了劳动强度,实施了卫生操作,提高了药品质量。仅这一项,就为企业节约资金4000多万元。



  以前生产胰岛素,必须从猪胰脏中提取蛋白酶,而产能扩大到3000公斤需要大量蛋白酶。有人提出,在大型屠宰场附近建厂来提取,冷春生认为不妥。经过数百次试验,他终于研究出了基因重组工程蛋白酶。不仅降低了几百万元的生产成本,还使东宝的基因重组人胰岛素绝对无动物源,达到了世界领先水平。



  这一成果,令俄罗斯、德国、波兰、墨西哥等国家的胰岛素采购商感到非常惊讶和敬佩。他们翘起大拇指说:“冷春生,了不起!通化东宝,了不起!”



  2008年6月30日,年产人胰岛素冻干粉3000公斤、具有中国自主知识产权的基因重组人胰岛素装置一次性试车成功。它只用了16道生产工序,比美国礼来公司少了17道,优越的工艺大大降低了生产成本。同年10月,通化东宝拿到了GMP认证,成为国内唯一实现基因重组人胰岛素工业化生产的厂家。



  2009年9月末,冷春生领军主持设计施工的基因重组人胰岛素针剂项目顺利达产,形成了年产卡式瓶4000万支、西林瓶3000万支的生产能力,打破了西方发达国家在这一领域的长期垄断,为糖尿病患者带来了福音。  李一奎董事长欣喜地说,有了量产化自主品牌的产品,就有了国际定价的话语权。



  同年,通化东宝药业股份有限公司的重组人胰岛素及制剂项目,被省政府列入全省第一批重大科技成果转化项目。



  勇于创新,带出智慧群体可与欧美任何博士团队抗衡



  在国家组织的工程认证验收中,国内著名的生物学专家、中国科学院刘兴垣院士,在参观通化东宝人胰岛素生产车间后赞不绝口,连声称道:“没想到,没想到,中国最大的生物工程生产基地诞生在通化,诞生在这个小山沟里。”



  冷春生不仅是基因产品的研发转化者,而且带出了一个智慧的群体,释放着整体的能量。



  前几年,美国礼来公司找到董事长李一奎,要买断东宝的胰岛素。理由是:他们有一支强大的博士团队做技术支撑,通化东宝根本不具备这种技术实力。李一奎果断地拒绝。



  对此,冷春生心里憋着一股劲,他要打造一支强大的技术创新团队,用行动证明中国人不仅有能力自主研发胰岛素,更有雄厚的技术力量支持胰岛素的工业化、产业化生产。



  实现胰岛素工业化产业化,要将原来的5000升生物反应发酵罐扩大到30000升,别说国内没有,全球也是最大的。冷春生带领年轻的创新团队,与外国设备供应商一同绘制图纸、设计生产工艺流程,亲自动手安装、调试设备。



  因为设备超大,造成首次胰岛素产率极低。冷春生赶紧找到国外设备的维修工程师,他们摇着头无可奈何地说,这么大的设备,没接触过,厂家派人来大约得半个月。停产半个月,将给企业造成巨大损失。冷春生判断,是柱塞板出了问题。他带领自己的创新团队,一吨重的柱塞板就靠双手剥茧抽丝一样细细拆分,犹如给设备做一次大手术。果然如冷春生所料,柱塞板密封圈漏了。他们手到病除,测试达到理论指标。就连在场的外国工程师都心悦诚服地赞叹:“东宝使用和解决设备问题的能力,是世界一流的。”



  冷春生带领的这支创新团队有20多人,平均年龄32岁,70%是大学本科毕业生。冷春生言传身教,将不畏难、不畏强、不服输、努力钻研、大胆开拓、永不放弃的精神,注入了团队。“我们这支队伍是在实践中产生的,可以和欧美任何一只博士团队抗衡,是最有希望、最有前途的团队。”他自豪地说。



  在基因重组人胰岛素创新技术成果转化的道路上,冷春生为自己的青春岁月留下了一串串闪光的足迹:获得国家科学技术进步二等奖;被省委、省政府授予特等劳动模范;他主持的《年产3000公斤重组人胰岛素原料药项目》,获“全国工商联科技进步奖”一等奖,被评为“吉林省拔尖创新人才”;2010年,荣膺全国劳动模范;2011年,被评选确定为吉林省高级专家……
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