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【慧聪制药工业网】“为确保药品安全，近年来我们通过创新稽查方式，积极开展药品原料药专项整治，以原料药生产企业是否取得原料药批准文号、化学原料药是否为假冒产品等为重点，先后查处了20多家药品生产企业生产的50多个品种的原料药及其制剂，涉案金额达66.01万元，排除了药品生产源头的安全隐患。”江苏某地食品药品监管局工作人员告诉记者，由于国内化学原辅料药市场存在食品原辅料与化学原辅料药交叉、化工原辅料与化学原辅料药交叉的现象，部分化学原辅料药年产量(包括进口)与使用量存在较大差距，部分企业为追求利益而使用价格低廉的化工原辅料代替药用原辅料。
该人士告诉记者，虽然国家食品药品监管局自2008年9月开始启动化学原料药生产和使用专项整治，但是由于同一成分的化工产品价格仅为化学原料药的1/3，同时加之相关法规制度的滞后，致使部分企业有机可乘，铤而走险打一些“擦边球”，将化工产品改头换面用于药品生产。
渗透源于“检验合格”
据长期浸淫原料药市场的江苏翟先生介绍，原料药是化学合成、植物提取或者生物技术制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等。由于药品在研发阶段经过严格的毒理、药理等试验，所以对于用来生产制剂的原料药有效成分含量、杂质的含量及结构、生产工艺、合成路线等标准要求非常严格。
“但是，目前国内持有原料药批文的企业真正能实现厂区内全线路合成的很少。”翟先生解释道，由于绝大部分原料药的活性成分合成路线很长，如果按第一步合成开始，原料药生产的前期硬件设备、厂房投入相当大，企业有可能连投资都无法收回。以氢氧化钠、盐酸为例，这两个产品主要作为酸碱调节剂使用，但是这两个产品属于大化工的概念，如果氢氧化钠按苛化法、隔膜法、离子交换法等生产，盐酸按电解法等生产药用原料的工艺方法进行生产，投入估计要耗费企业上亿的资金。“所以，一些原料药生产企业就购入粗制的化工产品进行精制。即对化工产品进行所谓的‘精、烘、包’??进入洁净厂区通过浓缩、结晶、甩干、干燥等程序，以尽量减少对产品造成污染。”
“这种做法其实就是那些缺乏社会责任感的和尚(指药品生产企业)把经给念歪了。”陕西省宝鸡市药品检验所张春科指出，在原料药的实际生产中，确实存在这样的现象，一些原料药生产厂家在做产品研发时，很多合成环节都是在实验室里完成，中试阶段对于诸多问题并没有进行系统研究，申报获批后，进行规模化生产时根本无法生产出合格的产品，因此，只能外购化工产品进行精制，使其变为“合法”原料药。更有甚者直接从外面买来化工产品，经检验合格后直接分装当作原料药进行销售，流入制剂生产企业进行药品生产。
“这都是《药品管理法》所不允许的。”张春科指出，原料药尤其是化学原料药，其工艺线路不一样，有关物质的含量就不一样，仅靠检验是很难保证其符合药品质量标准的。
北京某药物研究机构的杨先生举例说明：同样是氨甲环酸，作为原料药生产，须用铂作为催化剂，而进行化工产品生产一般使用铊作为催化剂。虽然两种方式生产的产品通过“精、烘、包”后都能满足检验合格。但是铊所产生的毒性物质却不在检验标准的范围，如果用其进行药品生产，极易造成药品安全隐患。
“企业之所以敢在‘检验合格’的幌子下违规进行原料药生产，主要在于监管政策上存在不足。”杨先生指出，2005年前，我国对于药品的注册申请，注重申报资料的审查，弱化生产工艺的现场检查;同时，在制剂品种注册申报及审批中，药品生产企业及监管部门侧重于制剂企业的GMP状况，对于原料药企业的审查只需提供其生产制度等相关资质文件，并不进行实质性的实地检查。这样，一些原料药生产企业就有了“可乘之机”。
净化需要有的放矢
对于那些直接购买化工产品贴牌或进行“精、烘、包”的行为，监管部门必然会进行严厉的打击。那么，原料药的生产是否必须从合成第一步就得严格执行GMP?而我国的原料药生产企业又是否能自觉做到从合成第一步就严格执行GMP呢?
“在原料药的生产方面，ICH(人用药品注册技术规范国际协调会)的Q7A(原料药的优良制造规范指南)有具体要求：对于化学原料药，合成的产品从具有主要结构的步骤开始就需要实行GMP;提取的产品从浸提后就需要开始实行GMP。而在我国这肯定不现实。”山东某制药企业质量总监告诉记者，我国目前的原料药生产中，有些是从原料就开始实行GMP，有些则是从高含量的半成品开始实行GMP。
为什么会产生这样的状况?该总监解释：“这主要是因为我们是仿制大国。那些早期申报的产品，工艺线路虽然特别长，但是随着专利到期和化工行业的发展，我们在进行仿制时，很多中间体市场上都能找到，完全按照原研药企业的注册工艺进行生产就不现实。”同时，根据我国GMP的要求，原料药的GMP过程至少包括一步的化学反应。因此，购买中间体进行合成，且生产中能严格执行GMP规范，从法规上来说符合要求，从操作上来说可以做到原料药的质量可控，并最终保证药品的质量可控，因此，很多企业就选择了一条捷径?从半成品开始实行GMP。
该总监进一步指出，由于我国药品监管起步较晚，加之市场竞争激烈，药品生产企业守法和规范生产意识淡薄等原因，原料药近年来一直处于鱼龙混杂的状态：制剂企业使用非法化学原料药问题、原料药企业明显的违法违规生产行为等时有发生。因此加强监管，净化原料药市场秩序是当务之急。
张春科表示，国家应加大对原料药生产企业的监管，通过开展整顿，规范原料药生产管理，规范生产工艺和处方变更行为，严厉打击将化工厂成品冒充自行生产产品行为，彻底铲除化工产品在原料药生产企业通过“洗澡”而摇身变为原料药这一毒瘤;在健全法规的基础上，对擅自改变原注册申报的部分工艺生产场地而仅作“精、烘、包”、擅自改变工艺和处方行为等进行整改，实现原料药生产全过程GMP管理和监督。其中尤其要加大对那些一个原料药带两个制剂的原料药生产企业的监督检查，因为这些企业生产的原料药主要用于其制剂生产的自给，受生产成本高等因素影响，极容易发生外购化工产品直接进行“精、烘、包”的违规行为，这样必然造成制剂的安全隐患。在此基础上，要加强制剂企业的监管，铲除化工产品冒充原料药的滋生土壤。要通过整顿，严格规范原料药的供应商审计、采购入库、检验和变更行为，建立长效机制，彻底堵住化工原料和来路不明原料药流入的漏洞，制止各种违规变更和变通使用行为，确保药品生产质量及安全。
令人欣慰的是，净化原料药市场的行动正在如火如荼地进行。