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微生态调节剂是指含活菌和死菌包括组分和产物或者是仅含活菌体和死菌体和微生物制剂，供口服或经由其它粘膜途径投入，其目的主要是在粘膜表面处改善微生物和酶的平衡，并在一定程度上刺激特异性和非特异性免疫机制。微生态调节剂抗肿瘤作用分为二个方向，一是通过口服控制肠道内致癌因子或使前致癌因子无害化，将高水平产生致癌因子的酶的细菌控制住。另一方面，通过皮下、腹腔、静脉等途径与其它细菌类生物反应调节剂如BCG、OK—432等一样，激活机体的免疫系统，预防或抑制肿瘤的发生。微生态调节剂及生物反应调节剂的抗肿瘤作用是多方面的，包括：1.刺激提高效应细胞活性和数量，增加可溶性介质，如淋巴因子或单核因子的产生，从而直接加强宿主的抗肿瘤反应。2.降低抑制物的作用，从而间接地加强宿主对肿瘤的免疫反应。3.本身为一种自然或合成的效应剂或调节剂，能提高宿主的防御机能。4.修复抗癌化疗及放疗引起的组织损伤，提高宿主对细胞毒类药物损害的耐受性。5.修饰肿瘤细胞，充分改变肿瘤细胞膜特征，增加其免疫原性，改变转移模式，使之更易为免疫机制或细胞毒类药物杀灭。6.防止或逆转肿瘤细胞的变化，促进肿瘤细胞的分化、成熟，使之向正常细胞转化，降低恶性程度。现将BCG、OK—432细菌类生物反应调节剂(BRM)及双歧杆菌、乳杆菌微生态调节剂的研究近况作以概述。
1 BCG
BCG自60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病获得良效后已引起广泛重视，相继研究不断增多，其抗癌机理也得到更深入阐明。用BCG治疗裸鼠膀胱癌未观察到任何抗瘤作用，认为胸腺存在下的免疫系统是BCG作用的基础。在Panteleeva等的研究中给膀胱癌患者应用BCG，可诱导免疫系统发生持久的改变：增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的吞噬能力及T细胞的功能，调整内源性抑制因子的活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生。有实验证明，BCG膀胱灌注后尿中某些细胞因子(IL—1、IL—2、IL—6、TNF)水平增加，提示BCG可刺激膀胱粘膜淋巴组织产生细胞因子，通过细胞因子诱导和调节免疫应答，活化T、CTL、NK、LAK及TIL细胞而发挥抗肿瘤效应。Thurnher等认为BCG的抗肿瘤机制在于BCG能活化抗原递呈细胞——树突状细胞，促使其表面成熟分子CD83、CD86的表达，刺激树突状细胞内TNF—α基因的转录及蛋白的合成释放。在Ronder的实验中发现，静脉注射BCG后，采用逆转录聚合酶链反应检测到大鼠膀胱癌组织中有IL—12、TNF—α、IL—2及IFN等细胞因子mRNA的局部表达，提示由BCG诱导的肿瘤组织局部的免疫应答反应。ICK等从基因水平探讨了BCG的作用机制。他们检测了在BCG治疗前后膀胱过渡细胞原位癌组织中突变型p53的表达，在治疗后，4名残留有癌组织的患者突变型p53表达阳性，其余8名患者或无残留癌组织或无突变型p53的表达。由此推测BCG可影响肿瘤组织不同基因的表达。可见，BCG对参与肿瘤免疫的几种特质有不同程度的作用。
BCG在临床上应用广泛，Tkachuk等报道BCG能够预防表浅性膀胱癌的复发，经3年定期治疗，实验组94名患者中有12人复发(12.8%)，而对照组86患者中有37人复发(43.0%)。Okubo等认为治疗上尿道原位癌BCG是有效而安全的制剂，在第一疗程结束后，78%患者尿道细胞学检查恢复正常。Duda等将BCG联合IL—2治疗黑色素瘤患者，其抑瘤率达45%。Galligioni等采用自体瘤细胞同BCG联合治疗肾癌取得了良好的疗效。但就目前文献报道BCG主要用于膀胱癌的治疗，但也有些报道认为BCG作为一种免疫治疗手段，虽有有利的一面，但也有不利的一面，不适当的BCG治疗可能产生对宿主有害的封闭性抗体，肿瘤细胞得以庇护免遭破坏，这种免疫活性的抑制与BCG的菌株及肿瘤的种类有关。同时，随着BCG在治疗肿瘤方面的广泛应用，其所引起的副作用也开始为人们所关注，有报道在用BCG治疗膀胱癌后，可引起脉管部位的严重感染、睾丸附睾炎及赖特尔综合症。
2 OK—432
OK—432是细菌类非特异性免疫赋活剂，是从溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株Su开发而来。本品对癌细胞不但具有直接地杀伤作用，而且还能通过增强宿主的免疫性，延长荷瘤动物的生存期及癌灶消失。
OK—432具有直接杀伤癌细胞的作用，菌体与癌细胞直接接触，通过阻碍细胞合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质，而使细胞变性、崩解。同时，由于它的杀细胞作用，有可能暴露活瘤细胞“隐藏”着的某些抗原决定簇，从而增强肿瘤的抗原性，激发和增强机体对肿瘤的特异性免疫功能。近年的研究报道侧重于OK—432作为免疫反应调节剂，能够非特异性地提高机体的免疫力，增强荷瘤机体抗肿瘤能力。
在C57BL／6小鼠模型中，OK—432可诱导包括IL—12在内的多种细胞因子的产生，由巨噬细胞、B细胞合成IL—12诱导CD+4T细胞、CD+8T细胞分泌高含量的IFN—γ，在人外周血单核细胞中亦可观察到同样的细胞因子的产生。OK—432诱导产生的IFN—γ能被抗IL—12抗体、抗IL—2抗体、抗TNF—α抗体、抗IL—2R抗体抑制，表明IFN的产生是由多种细胞因子共同相互作用的结果。OK—432产生IL—12、IFN的能力大于BCG，由此Fujimoto等认为OK—432是一个多细胞因子的诱生剂，通过细胞因子的产生发挥OK—432的抗肿瘤作用。Shinomiya等研究也证明IL—12在OK—432发挥抗肿瘤作用中起重要作用，局部注射OK—432，可显著提高B细胞的数量，并刺激B细胞合成分泌IL—12，诱使肿瘤细胞滤过的淋巴结中的细胞转化为具有抗瘤活性的细胞毒性T细胞，抗IL—12单克隆抗体可抑制OK—432的抗瘤作用。Kkurosawa等证实腹腔注射OK—432能有效维持腹腔渗出细胞中NK细胞的数量，增强NK细胞、LAK细胞的活性，并使NK细胞产生针对肿瘤细胞的IFN—γ。由OK—432激活的中性粒细胞在抗肿瘤作用中可能起到信息传递的作用。Toda等从分子水平探讨了OK—432的作用机制，发现OK—432激活的外周血单核细胞有Fas配基mRNA的表达，并随OK—432的作用表达增强，而人神经胶质瘤细胞系T98G则表达高水平的Fas配基与瘤细胞表面的Fas结合，从而抑制由单核细胞介导的神经胶质瘤细胞凋亡的发生。推测由OK—432活化的单核细胞的杀细胞活性可能部分是通过Fas配基/Fas系统而实现的。Kitsuki等认为OK—432能诱生IFN—γ、TNF—α、IL—1β的产生，而这些细胞因子能增强肿瘤细胞表面ICAM—1分子的表达，利于提高杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤效率。而Katsumoto等认为由OK—432诱导活化的CD+4细胞，细胞表面表达ILA—DR、LFA—1、ICAM—1等分子，并分泌IFN—γ、TNF—α、IL—6多种细胞因子，该类细胞的溶细胞活性可被抗ICAM—1单克隆抗体抑制，由此认为表达于CD+4细胞表面的ICAM—1分子起到传递促进IFN—γ分泌的信号的作用。OK—432抗肿瘤机制是多方面的，通过作用于机体的淋巴细胞、单核巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞及细胞因子而发挥抗肿瘤作用。