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关于CML病程进展的机制，近年来的研究认为，细胞因子网络，尤其是白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在CML病程进展中可能发挥关键作用，现就此综述如下。
1 IL-1β和TNF-α的产生异常与CML的病程进程
大量研究发现，恶性造血细胞或白血病细胞均可以产生IL-1，如霍奇金病瘤细胞株、多发性骨髓瘤细胞、幼年型慢性髓性白血病细胞（JCML）、CML及急性髓系白血病细胞（AML）。在CML，白血病细胞及其骨髓基质细胞（主要是成纤维细胞）均可通过自分泌（指分泌细胞和靶细胞为同一细胞）旁分泌（指分泌细胞和靶细胞相邻）途径产生大量IL-1［1，2］，而这些IL-1能直接或间接刺激CML祖细胞及干细胞恶性增殖。
Estrov等［3］通过对CML加速期、急变期以及对干扰素治疗耐药的CML患者研究发现，其骨髓或外周血中低密度细胞（即白血病细胞）可产生大量的IL-1β，而对干扰素敏感或慢性期的CML患者，其IL-1β水平显著低下。并且作者认为，对干扰素耐药的CML患者较对干扰素敏感的患者预示病程在进展阶段。从而提示IL-1β在CML病和进展中的作用，表明IL-1β通过自分泌和旁分泌生长刺激机制对CML克隆提供了一个局部生长优势［1］。
除CML加速期和急变期患者的白血病细胞可产生大量IL-1β外，处于急变期的骨髓基质细胞也可产生高水平的IL-1β。Wetzler等［2］通过培养CML骨髓基质细胞，收集骨髓基质细胞培养上清测定IL-1β含量发现，急变期CML基质细胞可分泌高水平的IL-1β，而慢性期患者和正常基质细胞培养上清中IL-1β含量低于可检测的水平。
IL-1β和IL-1RA（白细胞介素1受体拮抗剂）还与CML的生存期及预后有关。Wezler等［4］通过检测81例CML患者（63例为CML慢性期，18例为CML加速期和急变期）白血病细胞中IL-1β及IL-1RA水平发现，44例IL-1β含量高的CML患者，其生存期均数为44个月；明显低于37例IL-1β含量低的患者（其生存期均数为58个月）；与IL-1β相反，IL-1RA含量高的CML患者比IL-1RA含量低的患者生存期延长。
此外，由CML白血病细胞及CML骨髓基质细胞产生的大量IL-1β，通过诱导GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3、TNF-α等［5］细胞因子的释放，上调白血病细胞膜表面造血刺激因子受体，并与上述细胞因子发生协同作用，从而进一步刺激CML干／祖细胞的恶性增殖，加速病情恶化及病程转变。
TNF-α作为一种重要的双向作用造血调控因子，它与CML的病程转变也有着密切的关系［6，7］。Elbaz［6］检测了CML患者血清中TNF的含量，结果表明，处于加速期和急变期的CML血清TNF水平显著增高，慢性期患者血清TNF水平也较正常对照增高，治疗后达到缓解的患者血清TNF水平降至正常对照水平。
在JCML，Freedman等［8］通过用JCML患者血浆或白血病细胞培养上清加到CML患者骨髓细胞中进行培养发现，上述血浆或培养上清能使CML白血病细胞显著生长，用抗TNF-α单克隆抗体则可消除这种刺激作用，由此可以说明血浆或培养上清中刺激细胞增殖的因素主要是TNF-α。
此外，CML血清中TNF水平还可作为IFN治疗的预后因素。Herrmann等［9］通过对14例CML患者血清TNF含量检测发现，IFN治疗前血清中TNF水平增高的8例患者，对IFN疗效反应差，未能达到临床血液学或细胞遗传学缓解；而IFN治疗前血清中TNF水平较低的6例患者均达到完全或部分临床血液学缓解，其中2例达到细胞遗传学缓解。
尽管TNF-α单独的效应往往不能刺激造血干／祖细胞增殖，但却拥有很大潜能的刺激活性。Hoang等［10］报道TNF-α与GM-CSF协同作用明显增加ANLL（急性非淋巴细胞白血病）的原始细胞集落。TNF-α还能上调GM-CSF和IL-3受体在白血病原始细胞上的表达，从而导致白血病细胞对刺激的敏感性增加；同时也可以解释TNF-α与GM-CSF或IL-3在体外协同刺激生长的机制。此外，白血病细胞产生的TNF-α还可通过诱导骨髓基质细胞释放包括IL-1、IL-6、G-CSF、GM-CSF在内的多种细胞因子，从而提供一个局部生长优势。
IFN-α在治疗CML中表现出多种生物活性包括直接抗增殖作用，通过调节细胞因子从造血细胞和基质细胞的释放等。Peschel等［11］观察了IFN-α对体内和体外CML细胞以及培养的骨髓基质细胞多种细胞因子表达的影响，结果发现，IFN-α可下调IL-1β和GM-CSF，但可上调IL-1RA。上述结果表明，IFN-α通过下调IL-1β和GM-CSF及上调IL-1RA，从而抑制CML恶性克隆增殖，发挥IFN-α的抗增殖作用。
2 CML治疗的新策略——白血病细胞及基质细胞自分泌和旁分泌生长刺激环的阻断
大量研究结果表明，CML细胞及骨髓基质细胞自分泌与旁分泌生长刺激环的阻断可以阻止恶性细胞的增殖［3，12］。IL-1β受体拮抗剂（IL-1RA）是IL-1β的天然抑制剂，它通过与IL-1β受体特异结合而阻断IL-1β的生物活性，在此过程中IL-1RA并不激活靶细胞。IL-1RA和可溶性IL-1β受体均能抑制CML恶性克隆的增殖，且呈剂量