糖皮质激素对重症肌无力疗效的探讨

糖皮质激素对重症肌无力疗效的探讨

中国神经免疫学和神经病学杂志 1999年第2期第6卷 论著

作者：叶　民　赵翕平

单位：南京医科大学附属脑科医院神经科，南京 210029

　　关键词: 重症肌无力；糖皮质激素；甲基强的松龙

　　摘要　目的　探讨不同糖皮质激素对重症肌无力(myasthenia gravis, MG)患者的疗效。方法　将243例MG按不同疗法分为5组：(1) 胆碱脂酶抑制剂(CHEI)组；(2) CHEI+强的松组；(3) CHEI+强的松+氢化可的松组；(4) CHEI+强的松+地塞米松组；(5) CHEI+强的松+甲基强的松龙组。比较各组疗效及平均起效时间。结果　发现CHEI和皮质激素联合治疗的第4组疗效均优于单用CHEI组，而组(2)～组(5)比较，疗效无明显差异，但组(3)～(5)起效时间(分别为平均15、12、11 d)均早于组(2)(平均41 d)。还发现激素对激进重症型病例近期疗效并不差。短程激素冲击疗法出现一过性肌无力加重者较口服小剂量强的松疗法者多，但适当增加CHEI剂量后均很快渡过。结论　大剂量激素短期冲击疗法对MG患者疗效肯定，以甲基强的松龙组起效最快，出现一过性肌无力最少。

　　中图号　R746.1　Q577

Investigation on Curative Effect of Glucocorticoid (GC)

　　on Patients with MG

Yie Min　Zhao Xiping

　　(Department of Neurology, Nanjing Brain Hospital, Nanjing University of Medical Sciences, Nanjing 210029)

　　Objective　 The aim of this study was to investigate the curative effect of GC on patients with MG.Methods 243 patients with MG were divided into 5 groups. (1) CHEI alone; (2) CHEI combined with predisone; (3) CHEI combined with cortisol and prednisone; (4) CHEI combined with dexamethasone and prednisone; (5) CHEI combined with methylprednisolone and prednisone.Results The curative effect of CHEI combinted with GC was better than that of CHEI alone. There were no significant differences of effect between group 2 and group 3, 4, 5. However, average manifest time of group 3 (15 days), group 4 (12 days), group 5 (11 days) was earlier than group 2 (41 days). Effect of GC on patient of Type Ⅲ. (osserman classification) was not bad, Short-term GC pulse therapy caused more myasthenia than low dose of prednisone taken orally, but patients could go through transit if CHEI was increased properly.Conclusion It was effective of short-term GC pulse therapy with large dose, in which methylprednisolone took effect most rapidly, with fewest corticoid myathnia.

　　Key words　myasthenia gravis; glucocorticoid; methylprednisolone

　　对我院1998年前住院确诊的243例重症肌无力(myasthenia gravis, MG)急性发作期患者在用胆碱脂酶抑制剂(CHEI)基础上加用不同种糖皮质激素(GC)(强的松、氢化可的松、地塞米松、甲基强的松龙)治疗的疗效进行了比较探讨。

　　1　资料和方法

　　1.1　一般资料　病例男118例，女125例。发病年龄15月～80岁，平均32.42岁。20～29岁组62例，占25.51%；30～39岁组72例，占29.63%；40～49岁组42例，占17.28%；50～59岁组14例，占5.76%。＜10岁33例，占13.58%；＞60岁5例，占2.06%。病程3天(d)～40年(a)，平均(2.5+1.02)a。2例有明显家族史。

　　1.2　临床症状及体征　　眼肌无力108例；球肌无力引起说话不清63例，吞咽困难76例，面肌无力71例，嚼肌无力57例，颈肌无力44例，呼吸肌无力41例，肢肌无力共115例(其中上肢11例、下肢7例、四肢97例)，肌萎缩2例(1例舌肌、1例手肌，后者经肌活检排除其他疾病)。纵膈X线检查(211例)及/或胸部CT扫描(64例)发现合并胸腺瘤或胸腺增生26例。

　　临床类型：根据Osserman分型、Ⅰ型60例(占24.69%)；Ⅱa型65例(占26.75%)；Ⅱb型83例(占34.16%)；Ⅲ型27例(占11.11%)；Ⅳ型6例(占2.47%)；Ⅴ型2例(占0.82%)。以Ⅱ型最多，占60.91%。

　　1.3　治疗分组及方法　将243例MG患者按用药不同分为5组：(1) 用胆碱脂酶抑制剂(CHEI)组41例，吡啶斯的明180～360 mg/d或新斯的明45～90 mg/d；(2) CHEI+强的松组132例，CHEI剂量同上，同时口服强的松30～60 mg/d，多数为30 mg;(3) CHEI+强的松+氢化考的松组44例，氢化考的松100 mg静滴，每日1次共2周；(4) CHEI+强的松+地塞米松组13例，即地塞米松40 mg静滴，每日1次共1周；(5) CHEI+强的松+甲基强的松龙组13例，即甲基强的松龙1 000 mg静滴，每日1次共3 d或甲基强的松龙500 mg，每日1次共6 d。(3)、(4)、(5)组激素静滴后改强的松口服，剂量均为30 mg/d。

　　1.4　疗效评定标准^［1］　显效：临床症状和体征基本消失，并可参加一般日常工作；有效：临床症状和体征改善；无效：临床症状和体征无改善。

　　2　结果

　　(1) 各组糖皮质激素对MG患者疗效及平均起效时间的比较见表1。说明CHEI和皮质激素联合治疗的4组疗效均优于单用CHEI组(P＜0.05)，而(2)、(3)、(4)、(5)组比较，疗效无明显差异(P＞0.05)，但组(3)、(4)、(5)见效时间(分别为平均15、12、11 d)早于组(2)(平均41 d)。说明短期激素冲击疗法较口服强的松显效快。组(3)、(4)、(5)中分别有5例、2例、1例出现一过性肌无力加重反应，适当增加CHEI剂量后均很快渡过。组(2)未见有一过性加重病例。

表 1　不同糖皮质激素对MG患者疗效及平均起效时间的比较

　　Table 1　Comparison of curative effect and average manifest time (AMT)

　　in 5 groups treated by glucocorticoid

Group	Cases	Manifest	Effective	Invalid	Manifest 　　(%)	Total 　　effective(%)	AMT 　　(d)	Corticoid 　　myasthenia(cases)
CHEI	41	17	11	13	41.46	68.29	45
CHEI+p	132	84	35	13	63.64*	90.15*	41	0
CHEI+p+cortisol	44	34	7	3	72.27*	93.18*	15	5
CHEI+p＋dxm	13	11	2	0	84.62*	100*	12	2
CHEI+p+methylp	13	12	1	0	92.31*	100.00*	11	1

　　p, dxm, methylp mean respectively prednisone, dexamethasone and methylprednisolone；

　　* P＜0.05 compared with CHEI group

　　(2) 不同临床类型MG患者疗效的分析见表2。表2看出Ⅳ、Ⅴ型病程均较长，疗效亦差。可能激素对病程长的MG疗效欠佳。激进重症型病例显效率与Ⅰ、Ⅱ型相比差异无明显统计学意义(P＞0.05)，说明激素对激进重症型近期疗效并不差。

表 2　不同临床类型MG患者疗效的比较

　　Table 2　Comparison of curative effect in MG patients of different clinical types

Osserman 　　type	Cases	Manifest	Effective	Invalid	Manifest 　　(%)	Total effective 　　(%)
Ⅰ	60	48	6	6	80	90
Ⅱ	148	87	45	16	58.78	89.15
Ⅲ	27	22	4	1	81.48*	96.30*
Ⅳ	6	1	1	4	16.67	33
Ⅴ	2	0	0	2	0	0

　　*P＞0.05 compared with Ⅰ,Ⅱ type

　　(3) 本组病程较长(＞2 a)的196例中，157例(80.10%)曾有缓解复发，3例Ⅰ型分别缓解17、15、11 a。全组病程中出现危象者33例(15.49%)，肌无力危象32例，胆碱能危象1例。死亡19例(8.92%)中14例死于肌无力危象，1例死于胆碱能危象；另4例1例死于心肌麻痹，3例死于感染性休克。

3　讨论

　　MG是一种神经肌肉接头传导障碍的自身免疫性疾病，患者胸腺多有免疫学改变，血清中AChRAb阳性率可达80%以上^［2，3］。胸腺切除术、血浆置换、丙种球蛋白疗效虽然较好，但受病例适应证、设备条件、经费等限制而难以普遍开展。目前仍主要采用CHEI、皮质激素或细胞毒类药物。本组资料表明，单用CHEI疗效不够满意，文献也指出^［4］长期单独应用会出现耐药性(AChR遭破坏)，而使病情恶化并更难治疗。急性发作期CHEI与皮质激素联合治疗疗效明显提高。皮质激素常用的有强的松、氢化可的松、地塞米松、甲基强的松龙等，对免疫反应的许多环节均有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫和体液免疫反应。动物实验表明，小剂量皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了Ts抑制B细胞的作用有关^［5］。目前研究认为^［6～8］，MG患者周围血单个核细胞(PBMC)分泌白细胞介素-2(IL-2)活性低下导致的抑制性T细胞(Ts)及自然杀伤细胞(NA)数量减少和功能降低与AChRAb产生有密切关系。Barnes等^［9］认为，GC既可通过糖皮质激素受体(GR)而阻断细胞因子基因转录，也可通过抑制细胞因子受体如IL-2R表达而阻断细胞因子的作用。李作孝^［10］等人研究发现，MG患者在应用GC治疗1个月后其IL-2活性明显升高，血清sIL-2R水平则明显降低。说明GC可调整MG患者紊乱的免疫功能。吕传真^［11］等人以ABC-ELIST法检测了220例MG患者血清，根据检测不同抗体的阳性发现分为4组：(Ⅰ) IgG-AChRAb阳性；(Ⅱ) IgG-PrMAb阳性；(Ⅲ) IgG-AChRAb和IgG-PrMAb均阳性；(Ⅳ) IgG-AChRAb和IgG-PrMAb均在正常范围。将4组的临床特点进行分析结果提示：组Ⅰ患者病程较长，激素治疗即时效果好，但易复发；组Ⅱ病程短，激素治疗效果好，而且无复发；组Ⅲ病程也短，激素治疗和胸腺切除效果较差，合并其它自身免疫病的机会高；组Ⅳ激素治疗反应差，胸腺切除治疗效果好。本组虽未曾做有关的抗体检测但从临床特点和对激素治疗反应看：病程较长而激素治疗即时效果好的患者，复发率较高(复发率80.10%)；病程较短而临床症状较重的患者若不伴胸腺瘤和/或不伴甲亢等其他自身免疫病则疗效较好，否则疗效差。而其中一部分经胸腺治疗后，再用激素治疗效果好。均支持吕传真等观点。

　　关于不同激素疗效的问题，本研究经对(2)、(3)、(4)、(5)组比较，疗效无明显差异，但组(3)、(4)、(5)起效时间快。氢化可的松、地塞米松、甲基强的松龙相比，地塞米松、甲基强的松龙达到基本等同疗效而用药时间更短，因此相应副作用亦小。此外，疗效还与病程有关，表2提示患者病程越长，对激素敏感性越差。而需要指出的是，临床症状严重程度与疗效有时不成正相关，如Ⅲ型患者用大剂量甲基强的松龙冲击疗法近期疗效也很显著，但远期疗效如何有待进一步观察。

　　近几年提倡大剂量激素短期冲击疗法，当出现明显好转后逐渐减量。本组(5)用甲基强的松龙冲击疗法治疗13例患者，其中3例为危象患者均有效。其中8例1周内达显效。说明甲基强的松龙冲击疗法显效快，疗效肯定。该法适用于重症或危象患者。其机制有人认为^［12］是除降低了AChR抗体滴度，也降低了总体血清免疫球蛋白的浓度。临床发现大剂量激素冲击疗法出现一过性肌无力虽较多，但疗效肯定。而口服小剂量强的松优点并不多，使起效时间延迟，且只能推迟并不能消除其早期加重现象^［13］。本组(2)未发现一过性肌无力病例。因此认为，对大多数患者，如眼肌型、全身型症状轻者或无条件住院只在门诊随诊治疗者还是采用一般剂量的CHEI和强的松联合治疗较稳妥。在应用大剂量激素短期冲击疗法过程中，适量调整CHEI剂量，密切注意呼吸情况，出现危象时及时气管切开，才能降低死亡率。另外，临床医生还需注意长期应用激素引起的副作用。

　　参　考　文　献

　　1　 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准.北京：人民军医出版社，1987.397-398

　　2　Yoshikawa H, Lennon VA. Acetylcholine receptor autoantibody secretion by thymocytes: relationship to myasthenia gravis. Neurology, 1997, 49(2): 562-567

　　3　王维治.重症肌无力的细胞免疫障碍.见：第五届全国神经系统免疫疾病专题研讨会论文摘要汇编．1997，12-14

　　4　Saida k. Treatment of neuro-immunologic diseases by immunosuppressants. Nippon Rinsko, 1994, 52(11): 3042-3052

　　5　江明性.药理学.第3版.北京：人民卫生出版社，1990.284-290

　　6　Vose BE, Riccardic P， Bonnard GD， et al. Limiting dilutionanalysis of the frequency of human T cells and large granularlymphocytes proliferation in response to interleukin 2. J Immunol, 1983, 130: 768-775

　　7　章崇杰，徐文桢，吴慧君.重症肌无力患者周围血自然杀伤细胞活性的研究.中华神经精神科杂志，1987，20：269-271

　　8　Lisak RP, Laramore C, Levinson AI, et al. Suppressor T cells in myasthenia gravis and antibodies to acetylcholine receptor. Ann Neurol, 1986, 19: 87-95

　　9　Barnes PJ, Adocck L. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. TIPS, 1993, 14: 346-354

　　10　李作孝，徐文桢，章崇杰. 糖皮质激素对重症肌无力患者周围血IL-2活性及sIL-2R水平的影响. 中国神经免疫学和神经病学杂志，1996，3：168-170

　　11　吕传真，郝中顺，乔　健.重症肌无力的免疫亚型和临床特点.中国神经精神疾病杂志，1991，17：65-67

　　12　陈卫东.大剂量甲基强的松龙冲击疗法在神经免疫性疾病的应用.临床神经病学杂志，1992，5(2)：121-123

　　13　许贤豪.有关神经免疫性疾病诊疗问题讨论纪要.中华神经科杂志，1998，31(2)：122-123

(1998-08-17 收稿)