艾滋病流行二十年后的今天和再二十年后的未来

二十年前的1981年6月5日美国疾病预防控制中心在MMWR(发病率与死亡率周报)上首次报道了洛杉矶5例由人类免疫缺陷病毒(HIV)所致的获得性人类免疫缺陷综合症(简称艾滋病AIDS)。截止2000年12月，全球估计还存活的HIV感染者达3610万，因艾滋病死亡的人数已达2180万，要比第一次和第二次世界大战死亡人数的总和还要高，因丧母或丧双亲而出现的全球"艾滋病孤儿"已达1320万，全球每日仍以新感染数14000例以上上升。
　　一、历史回顾
　　1病因推理：
　　尽管引起艾滋病的病因HIV是在首次报告病例后的2年才被分离到，但是人们根据其疾病的分布和传播途径的特点提出了一种可能由病毒引起的假设，可通过血液接触、性接触和母婴传播，但不会通过空气和日常生活接触。在临床表现上由于具有共同的严重的免疫功能缺陷而造成各种机会性感染和继发性肿瘤。艾滋病是二十世纪的一个新出现的传染病，但是在HIV确定之前这段历史有力地说明了对一个新出现疾病的临床学和流行病学研究是十分重要的，不仅为后来研究病因提供了至关重要的线索，而且为作出试验性预防措施的意义是不可低估的。
　　2病毒及其实验诊断学的进展
　　1983年HIV-1分离成功，接着1986年又发现了HIV-2，实际上早在20世纪30年代左右就存在。HIV的结构及其功能以及分类学上目前已十分明确。
世界上流行的HIV，根据其病毒基因特别是gp120V3环进行PCR扩增及序列测定，全世界已确定HIV-1有三组13个亚型，即M组(Major)的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组(Outlier)的O亚型和N组(Nnon-M non-O)的N亚型；HIV-2也至少有6个亚型，即A、B、C、D、E、F。对HIV亚型的研究，有助于揭示流行规律、传播途径、提高诊断质量，对药物评价和疫苗研究至关重要。
　　在致病机理方面，现在发现HIV/AIDS伴有营养不良，内分泌腺素紊乱有关，也与某些疾病、HLA型别等有关。
　　在临床上首先发展和目前可作为常用的首推HIV特异性抗体测定，在分离出HIV病毒后的2年即1985年3月FDA首先批准了第一个试剂盒，则不仅为临床诊断、流行研究提供了重要手段，而且为全球保证供应完全起到了不可估量的作用。这种常规应用的是特异性HIV抗体测定，包括初筛和确认两个方面。HIV抗体一般在感染后4周逐渐出现，可延续至终身，是人类重要的感染指标，是重要的诊断依据。但是从感染到血清抗体阳转有一段窗口期，平均为时1个半月到3个月，还有一小部分比例的HIV感染者出现迟缓反应。为此，十余年来各国在初筛试剂上如何同时提高敏感度和特异度作了大量研究改善，包括缩短窗口期，发展了特异性的HIV IgA，迅速发展快速诊断试剂，此外，尚有唾液HIV检测、尿液HIV检测和家庭HIV检测。这里需要指出的是，我国规定不论哪一种初筛试剂测试，均事先获得初筛实验室资格，操作人员均需上岗培训，要熟悉业务、咨询和政策。
　　在HIV抗体检测技术不断发展的同时，人们已认识到HIV抗体窗口期的存在只能缩小但无法避免。近年来，对HIV抗体阳转之前，抑或在被动抗体存在情况下及早明确其自然感染而及早诊断作了大量研究，包括HIV培养分离、P24抗原检测和HIV核酸测定，从临床价值来说，后者的意义更大。常用的指标为HIV RNA拷贝数，称之为病毒载量，以每ml病毒拷贝数来表示。目前认为是HIV检测方法中最为敏感的，而且感染HIV后病情发展速度直接与血浆中病毒载量呈正相关。HIV核酸测定，可以作为HIV抗体窗口期的早期诊断，又可作为婴儿经HIV母婴传播感染的早期诊断，也是预测病情发展和药物治疗效果评价的重要依据。测定方法大致上有Roche的RT-PCR、Bayer的bDNA、Organon的NASBA和Abbott的LCr四种。
　　HIV多变性是其一大特征，不但在自然状态下发生HIV变异，尤其是随着抗HIV治疗的广泛开展，病毒变异和耐药株正在不断出现，甚至对一个药物的耐药可引起多种药物的交叉耐药。因此近年来各国相继建立起病毒变异和耐药的测试方法，包括基因型HIV耐药测试和表型HIV耐药测试。
此外，随着艾滋病防治和研究工作的深入，对免疫功能标志物的测定也得到了重视，这对确立诊断、了解病程进展、评估药物效果是一类十分重要的指标。除了常用的T淋巴细胞亚群检测外，如测定HIV特异性T淋巴细胞毒性免疫反应试验(CTL)和协同受体。
　　3艾滋病治疗的发展
　　对艾滋病的治疗应包括全身疗法、抗机会性感染与继发性肿瘤与抗HIV病毒疗法的综合治疗。由于艾滋病阶段每日HIV复制达上百亿，破坏宿主细胞上百万，因此如何抑制乃至消灭人体内HIV一直是人们高度关注的焦点。1996年在第十一届世界艾滋病大会上向全球提出了HAART(Highly Active Antiretroviral Therapy,高效抗逆转录酶疗法)，即将各类抗病毒药物三种或以上的联合应用，各地实践表明HAART治疗艾滋病有明显的疗效，控制了病情发展，在艾滋病治疗上首次露出了曙光，改变了过去不治之症的观念。HAART的提出，一方面以近余十年来对各类抗HIV药物的研制和临床试验的研究为基础。迄今已有17种药物获准上市，其中属于核昔类逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTI)的有8种；属于非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase InhibitorsNNRTI)的有3种和属于蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors,PI)的有6种。既往研究表明，上述单个药物的治疗效果差，副反应大，易形成耐药。如果3种或以上的联合可以取得事半功倍的效果。
　　另一方面，在1996年5月24日首次建立HIV病毒载量(HIV Load)测定作为有力的预后指标，这样可以从分子生物学深度评估药物的疗效。经过HAART疗法后，艾滋病患者的HIV Load明显下降，CD4淋巴细胞计数增高，可以控制住病程，提高生命质量，减少耐药株的形成，减少传播性。美国自1995年普遍应用HAART临床治疗以来，艾滋病发病率和艾滋病相关疾病的死亡率明显下降，大部分发达国家情况也是如此。
　　但是，90%以上HIV/AIDS发生在发展中国家，无法承受昂贵的药价。使用这类药物的开始2周往往出现严重的肠胃道反应，不注意补液易引起肾脏反应，病人难以坚持，影响了药物的依顺性，从而失去治疗价值。当前正在研究的是，如何将疗法简单化，包括服用时间和剂量，以提高药物的依顺性；一旦治疗效果不佳如何选择其他疗法；或者先用HAART治疗将HIV Load抑制低滴度时，再用其他间歇疗法如羟基脲(Hydroxyurea)+ddI，或者治疗性疫苗，或者中草药。我国也报告了中草药在艾滋病治疗的效果，如上海市雄琪Ⅱ号(XQ-9302)经过对HIV Load的评估，在低度、中度HIV载量的情况下，其初步结果有效率65%左右，且无副作用。同时，处理好不同副反应，包括肠胃道反应、周围神经炎、肝中毒、前列腺炎等，尤其代谢障碍，包括脂肪代谢不良症(Lipodystrophy)。更应指出的是，HAART这种联合疗法，必须一开始就予以正规治疗，否则不但疗效不佳，而且很快出现耐药性。像刚刚开始应用HAART治疗的我国，应该立即制定规范化的治疗方案，制定出我国艾滋病治疗的指南，以避免类似情况出现。同时，加强HAART治疗的监视，及时测定HIV Load和CD4淋巴细胞计数，以评估疗效和有无耐药情况的形成，也要列为常规工作。
　　对HAART治疗的开始时间，在全球范围内不尽一致，一般认为HIV患者在血浆HIV病毒载量上升到30，000/ml(bDNA法)或40，000/ml(RT-PCR)，CD4淋巴细胞计数＜350/mm3或者遇有全身症状时应该予以治疗，但是艾滋病治疗期限目前认为是长期的。当然应用药物治疗还不能最终消灭HIV感染者，特别药物无法作用到含有潜伏病毒(Latent Virus)的细胞，最后还是要靠自己的机体免疫功能才能消除HIV。
　　此外，如何选择上述3大类药物的联合使用程序，也是关系到疗效和耐药的征结，甚至与严重反应发生有关，目前对抗逆转录病毒药物还正在不断发展研制，除了正在研制新的NRTI、NNRTI和PI之外，尚在研究作用于其他酶的抑制剂。
　　在治疗上，特别在阻断HIV母婴传播上取得了成功。最近在13大世界艾滋病大会上报告了用AZT和Nevirapine的现场观察，发现只要求母亲在分娩时和婴儿在48～72小时内各服一次Nevirapine,即可达到母亲在怀孕后期到婴儿出生后连续使用AZT阻断母婴传播的同样效果，其治疗后一年的长期疗效也比AZT为佳，而价格仅为AZT费用的十二点五分之一，仅4个美金。从目前水平如对HIV感染母亲采用抗逆转录病毒药物阻断，再加上剖腹产分娩和坚持人工喂养，则母婴传播阻断率可达90%左右。
　　最后，应该指出的是，上述HAART的发展和应用确实对降低AIDS发病率和死亡率作用明显，也可降低机会性感染和继发性肿瘤的发病率，但是不能完全取而代之抗机会性感染的治疗，例如许多患者应用HAART时已进入晚期，更有些对采用HAART治疗方案失败，免疫功能受到严重挫伤，何况有些HAART药物对不少机会性感染和继发性肿瘤的病因无作用，因此，在治疗研究上，这20年来对抗机会性感染和继发性肿瘤的疗法也取得了十分有效的成果，形成了一套规范化的治疗方法，我国也急需借鉴这些材料。此处限于篇幅，不另赘述。
　　二、经验总结
　　20年艾滋病流行史表明艾滋病不是单纯的医学问题，而是人类面临的社会挑战。艾滋病不仅对人类健康带来极大影响而且可以影响社会、经济的发展，而且对艾滋病的认识直接影响到防治措施的落实，大大增加了防治的难度。
20年AIDS流行史表明一个国家和地区能否控制其流行，取决于政府的认识和承诺。要在各组政府领导下，各政府部门共同参与下，卫生部门发挥职能作用，动员社会各种力量包括HIV感染者和AIDS患者在内的共同努力才能控制乃至消除、消灭艾滋病。而且，20年AIDS流行史表明艾滋病的控制是具有全球性，人类要战胜艾滋病，不是一个国家和地区所能胜任的，而要全球的齐心协力，共同作战。
　　20年AIDS流行史表明要坚持预防为主的重要性，因为艾滋病是完全可以预防的一种疾病，健康教育、行为干预仍是当前最好的"疫苗"。
20年AIDS流行史表明在艾滋病控制上，抗艾滋病药物的安全和有效地供给，是不可忽视的一个方面。
　　20年AIDS流行史表明在控制艾滋病上要坚持6条行之有效的防治措施。
　　三、展望未来
　　现在要问再二十年后的明天，艾滋病的流行将该如何呢?可以理直气壮地用2个字回答："成功"。
其依据是：首先，20年艾滋病流行已总结出一套宏观上的防治策略与微观上的防治措施经验，那些国家和地区照这样做了，艾滋病流行和艾滋病的死亡迅速得到了控制。
　　第二，尽管目前缺乏艾滋病特异性疫苗，但是艾滋病是一个完全可以预防的疾病，只要经过长期、反复健康教育和行为干预，树立起健康行为，将不安全行为的危险性降到极限。
　　第三，对药物治疗的研究方向已经明确，相信在不到5～10年一定会有新的突破。当前最突出的问题是如何建立起全球和各国内部治疗的管理体制、操作指南、专业培训、艾滋病药物供应，充分利用现有包括HAART在内的治疗成果，积极对待即将发生在发展中国家死亡高峰的到来。
　　第四，20年艾滋病的流行在各国不相一致，在开展综合防治措施的同时，根据当时当地具体行情况，要抓住重点，顾及其他。最后，艾滋病疫苗在今后20年中将会研制成功并开始应用。目前我国HIV感染人数还只占全球百分之一的机率，政府重视，共同参与，按国家的"规划"和"计划"予以实施，借鉴前20年的全球经验，一定会控制住HIV/AIDS的流行，20年后一定会从中国土地上消除。再20年后的今天，艾滋病流行的时钟不会倒流，人们战胜艾滋病的愿望将在21世纪中实现。