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异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型，是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性ACTH所引起。异位ACTH综合征患者约占库欣综合征患者总数的10%～20%，并且有逐渐增加的趋势。重视异位ACTH综合征的诊治，是提高库欣综合征诊治水平的关键之一，我们应当共同为此而努力。
世界上第一例异位ACTH综合征是Brown于1928年描述的。他当时尚不知ACTH，也不知库欣综合征，只注意到一名女性肺癌患者合并糖尿病和多毛。1962年Meador首先提到异位ACTH分泌瘤。稍晚，Liddle等发现切除肿瘤可使这类患者的库欣综合征缓解，并且在肿瘤组织提取液中分离出ACTH，从而证明这类库欣综合征是由垂体外的肿瘤分泌ACTH引起的。此后的30多年中，人们对异位ACTH综合征倾注了极大的兴趣，进行了广泛、深入的基础和临床研究，对本病的病因和发病机制有了较深的认识，使本病的诊断和治疗有了长足的进步。我国自七十年代起就有异位ACTH综合征个例报告，近年来病例报告有明显增多的趋势。北京协和医院自1986年以来，共诊治异位ACTH综合征近30例，占同期库欣综合征病人总数的12%，还进行了一些基础和临床研究。但总的来说，我国对异位ACTH综合征的诊治水平与先进国家比还有较大差距，本文就如何提高本病的诊治水平谈一些看法，供各位同道参考。
异位ACTH分泌瘤可分为显性(overt)和隐性(occult)两类。显性肿瘤恶性程度高，生长速度快，体积大，容易被各种影象检查所发现。这些肿瘤分泌ACTH量多，双侧肾上腺增生明显，血皮质醇水平很高，但由于肿瘤的自然病程短，如小细胞肺癌自然病程只有数月，因而没有足够的时间表现出库欣综合征的各种典型表现，如向心性肥胖、满月脸、多血质、宽大紫纹等，但高皮质醇血症引起的高血压、低血钾碱中毒、水肿、肌无力和肌萎缩可以很严重。低血钾常常是病人死亡的直接原因。这类病人的肿瘤诊断不难，但常常会忽略异位ACTH综合征的诊断，因而不会去纠正因高皮质醇血症带来的一些加速病人死亡的问题。内分泌医生应当主动和胸内科、胸外科医生合作，提高这类异位ACTH综合征的诊治水平。
隐性ACTH分泌瘤的恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度慢，不易被各种常规的影象诊断技术发现。由于这类肿瘤自然病程很长，肿瘤本身造成的危害不大，于是肿瘤分泌的ACTH就会引起库欣综合征的各种典型表现。这种类型的异位ACTH综合征难以与垂体性库欣综合征相鉴别，这是本文讨论的重点。
在1980年以前的文献报告中，肺癌(尤其是小细胞肺癌)引起的异位ACTH综合征占50%，各种类癌占的比例低。1980年以后的报告中，类癌的比例上升。如Wajchenberg报告的一组68例异位ACTH综合征病人中，类癌占60%，小细胞肺癌只占10%。北京协和医院最近报告的20例中，支气管类癌加胸腺类癌占13例，加上其它神经内分泌肿瘤2例，共15例，占75%，临床诊断为肺癌的只有4例，占20%。
我们要提高隐性肿瘤引起的异位ACTH综合征的确诊率，就要不放过每一例肾上腺未发现肿瘤的库欣综合征患者，进行细致的诊查和鉴别。根据国外文献和我们自己的经验，异位ACTH综合征和库欣病临床上虽十分相似，但还是有一些特点可以作为区别的线索。前者男性多于女性，后者女性大大多于男性。前者低血钾比较严重。北京协和医院已报告的20例病人中血钾低于2.5mmol/L的有13例(65%)。前者常有比较严重的水肿、肌无力和肌萎缩，有些病人有明显的色素沉着。实验室检查也会提供进一步的线索。如果血浆ACTH水平＞300pg/ml，应高度怀疑异位ACTH综合征，然而多数隐性ACTH分泌瘤的病人和库欣病人的血ACTH水平常常完全重叠。大剂量地塞米松抑制试验两者有较大差别，前者大多数不被抑制，少数可被抑制；而后者，80%可被抑制，20%不被抑制。所以有差别，也有重叠。CRH兴奋试验两者应有明显差别，库欣病患者静注CRH(人工合成羊CRH 100μg或1μg/kg体重)后血ACTH水平明显升高而异位ACTH综合征患者升高不明显。目前认为两者鉴别的最佳方法是测定岩下静脉血ACTH和外周静脉血ACTH水平的比值(IPS/P)，方法是经股静脉插导管至双侧岩下静脉，在静脉推注CRH前后同时抽取双侧岩下静脉及外周静脉血标本测ACTH。如果IPS/P在注射CRH前≥2，在注射CRH后≥3，则考虑为垂体性的库欣综合征，如IPS/P值＜2(注射CRH前)和＜3(注射CRH后)，则应诊断为异位ACTH综合征。两侧岩下静脉血ACTH的差别有利于垂体ACTH瘤的侧别定位。最近有人报告，将静脉导管直接插到双侧海绵窦，测海绵窦血ACTH和外周静脉血ACTH比，认为此法优于IPS/P测定。这些方法价格比较昂贵，设备和技术要求比较高，国内推广还有困难，有条件的地方值得进行尝试。
异位ACTH综合征诊断的关键是肿瘤定位。显性肿瘤比较容易，隐性肿瘤很困难。国内外均有报告，临床上诊断异位ACTH综合征，但就是找不到肿瘤，尤其是原发肿瘤。由于异位ACTH分泌瘤的高发区是胸部，拍摄胸片已成为常规检查项目。大多数胸腺瘤可以通过胸片检出。支气管类癌、甲状腺髓样癌，纵隔的某些肿瘤很小，胸片常常阴性，就应作胸部CT或MRI，甚至进行胸腔镜和纵隔镜检查。腹部超声，CT对于腹腔、盆腔肿瘤的发现也是必要的，胰腺、肾上腺、肝、腹膜后应重点搜索，性腺也应列入视线。异位ACTH分泌瘤无所不在，因此不能放过任何一个部位。我们曾发现有一例肿瘤在鼻腔顶部，另一例在大腿内侧软组织，这是国内外文献所未曾提及的。尽管如此，还是有一些肿瘤难以定位。过去有人提议用静脉插管分段取血测ACTH来寻找ACTH分泌瘤的位置，但这方法阳性率太低，对病人创伤较大，现已不提倡。近年来，人们发现，异位分泌蛋白质肽类激素的类癌细胞膜上存在生长抑素受体。切除的异位分泌ACTH的类癌组织切片，用同位素标记的生长抑素类似物octreotide进行生长抑素受体放射自显影阳性。用同位素111In标记的octreotide进行人体扫描，可以找到异位ACTH分泌瘤的原发肿瘤和它的部分转移淋巴结。尽管这一方法还需要完善，文献报告还不多，预计这是一个很有前途的异位ACTH分泌瘤的定位方法。
对于恶性程度较低的隐性肿瘤的治疗，关键是将肿瘤彻底切除。如果肿瘤已有转移，也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净，手术以后再加局部放疗，必要时加用药物治疗，可以改善疗效，延长病人的存活时间和改善病人的生活质量。一般来说，支气管类癌的治疗效果最好。北京协和医院报告的5例支气管类癌手术后全部缓解，其中2例因有淋巴结转移加用了局部放疗，至今全部存活，最长的1例已13年。胸腺类癌疗效较差，主要因为肿瘤大，淋巴结转移较多，和心脏大血管关系密切，难以手术彻底切除，但手术后局部放疗加药物治疗使病人的存活时间明显延长。
自八十年代末期起，人们发现类癌细胞包括分泌ACTH的类癌细胞膜上存在生长抑素受体，主要是sst2亚型。这一发现不仅启示人们用此来改善异位ACTH分泌瘤的定位诊断，还提示可以用生长抑素类似物octreotide来治疗异位分泌ACTH的类癌。octreotide可抑制类癌细胞ACTH的分泌，从而使血皮质醇水平下降。也有人发现octreotide对有些异位分泌ACTH的类癌病人的血ACTH水平未有下降，但却可以降低血皮质醇水平，因而认为octreotide可能对肾上腺皮质有直接的抑制作用。最近van den Bruel等报告一例隐性异位ACTH综合征病人用octriotide连续皮下灌注治疗8年，库欣综合征的临床及生化获得完全缓解，稍一停用，病情就有反复。虽然目前尚无更多的报告，octreotide有可能成为治疗异位ACTH综合征(尤其是类癌)的一种可选择的缓解病情的手段。