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【摘要】 目的 研究颅脑创伤病人的血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、总皮质醇、皮质类固醇结合球蛋白（CBG）以及游离皮质醇状态，了解颅脑创伤后机体的内分泌反应以及相关激素的昼夜节律变化。方法 采用化学发光及放射免疫分析法对32例颅脑创伤病人血清ACTH、总皮质醇、CBG水平进行测定，并通过计算获得游离皮质醇水平，进行横断面分析研究。结果 颅脑创伤病人血清ACTH、总皮质醇、CBG多处于正常水平，且ACTH、总皮质醇存在昼夜节律变化，而CBG、游离皮质醇无昼夜节律变化。结论 颅脑创伤后，多数病人血清ACTH、总皮质醇、CBG及游离皮质醇水平位于正常参考范围，垂体2肾上腺功能多保持完整，ACTH及总皮质醇存在昼夜节律变化，但有约50％的病人可出现不同类型皮质醇分泌异常。
【关键词】 颅脑损伤 氢化可的松 运皮质激素蛋白 昼夜节律
DIURNAL RHYTHM CHANGES OF SERUM ACTH AND CORTISOL IN CRANIOCEREBRAL TRAUMA
JI XIANG²JU, ZHU XI²DE, LI BING, et al
(Department of Neurosurgery, Linyi People’s Hospital, Linyi 276001, China)
［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate serum ACTH, total cortisol, corticosteroid²binding²globulin (CBG) and free cortisol and their circadian changes in craniocerebral trauma. MethodsSerum ACTH, total cortisol, and CBG in 32 patients were measured by chemical illuminate and radioimmunoassay, free cortisol was calculated by Coolens equation and analyzed by cross²sectional study.ResultsThe ACTH, total cortisol, CBG and free cortisol in the patients were mostly within normal range; circadian changes of ACTH and total cortisol existed, but CBG and free cortisol were not involved. ConclusionFollowing craniocerebral trauma, the levels of ACTH, total cortisol, CBG and free cortisol in most patients remain within normal scope; pituitary²adrenal function remains complete; ACTH and total cortisol show day²night rhythm changes, while about 50% of patients may present different²type abnormal cortisol secretion.
［KEY WORDS］Craniocerebral trauma; Hydrocortisone; Transcortin; Circadian rhythm
颅脑创伤（TBI）病人的神经内分泌功能紊乱早已引起广泛的研究兴趣。研究结果显示，TBI后皮质醇的分泌障碍是其中最为常见的类型之一[1]。内源性皮质醇的合成与分泌主要由下丘脑²垂体²肾上腺（HPA）轴所调节。严重应激尤其是TBI状态下，HPA轴的调节机制可受到损害，从而导致肾上腺皮质分泌功能的异常。为了解TBI病人的垂体²肾上腺功能状态，本文对32例伤后不同时间病人的血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇水平进行横断面研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年1月1日在我科住院的32例TBI病人，男26例，女6例；年龄16～77岁，平均41.8岁。入院GCS计分平均9.9分，其中3～8分14例，9～12分6例，13～15分12例。采血前排除有已知的内分泌代谢疾病病史者，入院前1年内应用已知的影响皮质醇合成、分泌与代谢的药物（例如：多巴胺、苯妥英、利福平、类固醇药物等）者，妊娠或哺乳期内者及低蛋白血症（清蛋白≤25 g/L）者。采血之日距伤后时间≤3 d者10例，4～7 d者8例，8～21 d者7例，>21 d者7例。
1.2 标本采集
于观察之日6:00时及18:00时采血，立即分离血清，-20 ℃冷冻保存待测。
1.3 测定指标和方法
ACTH、总皮质醇（CORT）以化学发光法测定，试剂盒由美国DPC公司提供（Los Angeles，USA），仪器使用IMMULITE 1000分析仪；皮质类固醇结合球蛋白（CBG）以放射免疫分析法（RIA）测定，放免诊断试剂盒由比利时BIOSOURCE公司提供（Nivelles，Belgium），仪器使用γ²放免计数仪；通过Coolens公式计算获得游离皮质醇（f²CORT）水平。1.4 结果判定
曲线采用Logit²Long直线拟和方式，求出各样本的浓度检测值。数据以均数±标准差表示，采用SPSS 11.5统计分析软件包对数据进行统计分析，各组之间比较采用t检验。 齐鲁医学杂志2009年2月第24卷第1期 Med J Qilu, February 2009, Vol.24, No.1
2 结果
2.1 各指标昼夜节律变化
本文32例TBI病人血清ACTH、CORT和f²CORT等检测结果均具有早高晚低的变化趋势，而且ACTH、CORT和CBG多处于正常水平；ACTH、CORT存在昼夜节律变化，而CBG、f²CORT无昼夜节律变化。见表 1。
2.2 各指标水平
晨起有20例（62.5％）病人ACTH位于正常参考范围（9～52 μg/L），有8例（25.0％）病人低于9 μg/L，4例（12.5％）病人高于52 μg/L；晚间ACTH水平较晨起显著降低（t=3.836，P<0.05）。晨起有16例（50.0％）病人CORT位于正常参考范围（50～250 μg/L），6例（18.8％）<50 μg/L，10例（31.2％）>250 μg/L；晚间CORT水平较晨起显著降低(t=2.853，P<0.05)。晨起仅1例病人CBG浓度低于正常水平，晚间CBG低于正常水平者2例（6.25％）。f²CORT平均水平没有昼夜节律变化。见表1。
表1 TBI 病人6:00时与18:00时各指标水平比较（略）
与6:00时比较,*t=3.836、2.853，P<0.05
3 讨论
非应激状态下，皮质醇的分泌在腺垂体ACTH的调控下表现出昼夜节律变化。而ACTH的分泌又受下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）节律性分泌所调节。同时，ACTH 和CRH的分泌都受到血皮质醇的负反馈调节。此种负反馈调节使肾上腺皮质不以一种均匀的速率释放皮质醇,而呈“爆发”和安静状态相间的周期性活动。HPA轴各部位结构的完整性是其正常调节功能的基础。ACTH、皮质醇血清浓度下午约为上午的50%，一般变化超过25%即认为昼夜节律存在[1]。
皮质醇进入血液后，75%～80%与血中CBG结合，15%与血浆清蛋白结合，仅有5%～10%的皮质醇是游离的。结合型与游离型皮质醇可以相互转化，维持动态平衡，游离的皮质醇能进入靶细胞发挥其作用。血游离皮质醇作为体内皮质醇的生物活性部分，了解其血清水平有重要意义，可以更准确地估计肾上腺的功能状态。本实验通过测定CORT及CBG，应用Coolens公式可以计算得到f²CORT水平及f²CORT指数，应用更为简便[2]。
TBI后皮质醇昼夜节律变化的研究甚少，多数认为昼夜节律是存在的。本研究结果亦显示，TBI病人ACTH、CORT均存在昼夜节律特点，但其变化幅度小于正常人群，且f²CORT失去昼夜节律，均与TBI及伤后所处环境有关。
众多的临床证据显示，TBI会引起复杂的神经内分泌反应。TBI作为强烈的应激源，可引起HPA轴的迅速激活，同时也可能会破坏HPA轴结构与功能的完整性，使TBI病人表现出不同于其他原因重症病人的内分泌变化规律。有报道，急性TBI后大约25％的病人可出现HPA轴功能的异常[3]。在伴有前中颅底骨折的开放性颅脑损伤病人，下丘脑、垂体柄、垂体等部位均可受到破坏。而在重型闭合性脑创伤时，弥漫性轴突损伤（DAI）和弥漫性血管损伤（DVI）常常共存。在颅内，神经轴突和血管最为脆弱的部位是胼胝体和穹隆部，DAI和DVI可能是脑创伤后下丘脑垂体功能低下的另一可能机制。在经受重大应激时，皮质醇水平低下者有较高的致死率和致残率[4]。近年研究亦显示，由于内环境紊乱所致的TBI死亡较原发性TBI更为常见。众多证据表明，胼胝体可调节HPA轴功能，胼胝体损伤可以引起一过性的昼夜节律变化及HPA轴的激活[5]。本文32例TBI病人中有50%出现了皮质醇的分泌异常，且半数失去正常的昼夜节律。
目前，血清皮质醇测定多是测取总浓度。最新的研究表明，颅脑损伤病人血清皮质醇水平接近正常参考值范围，而CBG水平明显下降，同时反映f²CORT水平的f²CORT指数升高[6]，提示脑创伤后尽管CORT水平正常，但其活性部分——f²CORT是一度升高的。本研究排除低蛋白血症病人后，显示CBG水平较为稳定，应用Coolens公式可以计算得到f²CORT水平，显示f²CORT处于轻度升高状态，且丧失昼夜节律。
肾上腺皮质束状带分泌的皮质醇对机体的生命活动起极为重要的调节作用，血清皮质醇尤其f²CORT的测定,可以更客观地反映TBI后机体应激状态及肾上腺皮质功能状况，估计体内活性皮质醇的真实水平，从而避免不必要的糖皮质激素应用。同时，可帮助发现肾上腺皮质分泌障碍病人，并及时采取适当剂量、剂型及疗程的糖皮质激素替代疗法[7]。而皮质醇昼夜节律的测定分析，可以作为TBI后机体内分泌功能评价的重要指标，同时可作为GCs治疗的监测指标，研究在急性脊髓损伤、脑源性肺水肿及颅脑损伤等可能需要GCs治疗病人中，使用GCs（如地塞米松、甲基强的松龙）符合生理状态的合理给药剂量、使用时机及疗程，为临床应用糖皮质激素提供更全面、合理的理论指导[8]。
【参考文献】
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作者单位：临沂市人民医院神经外科,山东 临沂 276001; 天津市神经病学研究所