重症急性胰腺炎早期肠内营养支持的研究进展

　　摘要：已明确急性胰腺炎时肠粘膜屏障的破坏引起肠内细菌移位，从而导致二重细菌感染。本文讨论胰腺炎二重感染的发病机制，并介绍早期肠内营养在防止或逆转肠粘膜防御屏障的损害及其在重症急性胰腺炎病程中的作用的进展。重症急性胰腺炎有二个死亡高峰，第一个是由全身炎症反应综合征（SIRS）引起，多发生在病程第一周，第二个是由感染和菌血症引起，多在发病的1～3周，其中第二个高峰占病死率的89%。

　　以前通过大量输液、肠外营养支持及各种药物应用试图使“胰腺休息”，以减少胰腺的外分泌；最近研究较多的是抗生素的预防应用，方法有全身应用或行肠内应用进行肠“脱污”，均力图阻止胰腺二重感染。另一研究热点是应用肠内营养预防或逆转肠粘膜屏障的损害，该方法可能是非常有效的。

　　1、急性胰腺炎菌血症或脓毒血症的发病机制

　　胰腺炎脓毒血症的病原来自宿主肠道，研究表明坏死性胰腺炎的侵犯细菌均为肠内G菌，最常见的为大肠杆菌；肠粘屏障破坏伴随细菌或内霉素移位已成共识，问题在于如何阻止肠粘膜屏障的破坏。

　　研究发现因为肠粘膜的完整性丧失和细菌与内毒素的不断移位从而引起急性的胰腺炎的感染和脓毒血症。细菌移位及二重感染的机制主要有三个：①肠内固有菌群构成的失调；②肠粘膜破坏或功能丧失肠致肠道通盘性增高；③宿主免疫功能受抽。在急性胰腺炎中细菌移位是由内脏缺血、TPN继发的肠内营养因子缺乏、蛋白质缺乏、食物中发酵纤维缺乏、脓毒血站综合征及广谱抗生素的静脉应用等因素相互作用诱发。正常生理情况下仅存在少量细菌移位，但急性胰腺炎时众多因素激发细菌移位的增加，在动物实验中应用不可吸收的标记物聚乙烯乙二醇-3350发现急性胰腺炎严重程度与肠通透性增高有关；另外在急性胰腺炎动物模型中发现，与肠内营养相比，肠外营养组肠内分泌型IgA水平显著降低，同时伴有所粘膜屏障损害因素存在。

　　2、肠外营养与肠静息

　　一直以来认为急性胰腺炎期间肠道和胰腺应处于静息状态，营养支持应从肠外给予；但目前发现肠外营养会使唾液、胃液、肠液、肠液和胆汁等重要营养因子分泌减少，而这些是维持胃肠功能完整及抗菌防御机制所必需的，虽然肠外营养很必要，但单独应用并不能完全逆转重症急性胰腺炎早期的分解代谢状态，禁食和（或）TPN易导致肠粘膜通透性增高。研究表有TPN7天后小肠粘膜结构和功能大部分丧失，加入谷氨酰胺的TPN患者肠道大分子通透性显著增高，分泌型IgA降低，肠上皮细胞的有丝分裂、过氧化物的产生和腹膜巨噬细胞的吞噬作用均降低，细菌和内毒素移位到系膜淋巴结的发生率增加，肠道免疫监视功能下降，G-菌和真菌感染的机会增加，在坏死性胰腺炎坏死组织中很易检测到这些病原体，这可能与发病第1周应用TPN或预防性广谱抗生素有关。

　　3、肠道免疫监视与营养给予方法

　　肠道是人体最大的免疫器官，是防御微生物侵犯的第一道屏障；肠道的免疫监视作用于下述因素有关：①肠蠕动可防止肠内容物淤积和细菌过度生长；②肠上皮表面保护层内有许多抑制因子；③防止细菌和病毒粘附的分泌型IgA；④细胞与细胞连接完整性的维持；⑤粘膜下层巨噬细胞和肠相关淋巴组织等可调节免疫防御功能。急性胰腺炎时因缺乏肠内营养支持使免疫监视机制受损，促进肠粘膜或肠内免疫细胞释放前炎症因子如IL-6等，这些细胞因子会加重全身炎症反应，这种恶性循环进一步换制肠道免疫监视作用并促使细菌移位。而肠内营养至少可部分减轻上述因素对免疫监视的损害，如增加内脏血流，从而增加肠粘膜和肝脏的灌注，抑制肠通透性增高，促进IgA分泌，维持胆汁肠肝循环，改善肝功能。肠内外营养对大肠上皮细胞的影响也应重视，使用谷氨酰胺可保持肠上皮细胞完整性，但由糖酵解产生的短链脂肪酸是在大肠上皮细胞的首选原料，肠内营养可促进短链脂肪酸生成从而维持大肠完整性，减少大肠细菌移位，维持肠腔内正常细菌种群比例，在创伤和腹部大手术的研究中与无营养支持相比，肠内营养者脓毒血症发生率显著降低，大多数研究表明，与肠外营养相比，肠内营养脓毒血症发生率也显著降低；Kompan等研究表明与肠内营养相比，严重创伤病人经TPN治疗后脓毒血症发生率显著增高（6～11倍），其他研究也有类似结论。许多免疫增强性肠内肠内营养也经过实验和临床评估，如添加谷氨酰胺、精氨酸ω-3脂肪酸、核苷酸、β-胡萝卜素和微量营养素等，主要通过几种不同途径调节免疫功能从而减轻或防止全身炎症反应性综合征（SIRS）的进程，这种所谓药理性营养是很有希望的，但在怎样改善炎症反应和其额外费有方面还应进行评估，另外对于不同炎症反应或不同的疾病所需剂量是否不同还有待探讨。

　　4、急性胰腺炎时胰腺休息

　　胰腺休息可通过禁食避免外分泌刺激而实现，具体方法包括鼻胃管吸引，制酸药、生长抑素及类似物应用，肠外营养支持并联合应用各种抑制胰蛋白酶活性的抗蛋白酶制剂，这些都是临床上促进早期恢复的基本治疗策略；其理论基础是对胰腺刺激将导致胰腺急性炎症的再发，临床上确有急慢性胰腺外恢复进食后再发的情况，但除了营养支持的优点外，很难明确肯定胰腺休息的积极意义；TPN看来不会刺激胰腺外分泌，这样看来是否肠内营养更为有利。

　　5、肠内营养与胰腺外分泌

　　胰腺分泌调节分三相，即头相、胃相和肠相，看和闻食物引起迷走神经反射为头相，胃相主要由胃窦的扩张刺激神经反射而增加胰腺分泌来调节，肠相是调节胰腺分泌最重要的部分，主要由十二指肠释放的肠促胰液素和缩胆囊素（CCK）调节；实行胰腺休息是针对捳胰腺外分泌三相的假投提出的，因此若在十二指肠远端空肠内给予肠内营养就不会刺激胰腺外分泌增加。远段小肠（回肠）在碳水化合物和脂肪刺激时分泌许多胰处分泌抑制因子，如YY多肽、胰高血糖素、胰高血糖素类多肽和肠高血糖素等，其他重要抑制有生长抑素和由摄食而释放的胰多肽，其中生长抑素是由胰高血糖素类多肽调节的强力抑制胰腺分泌的因子。

　　动物和人的研究表明，不管是要纱饮食或复合物形式饮食，当经口、胃或十二指肠进食后胰液分泌显著增加，这各途径看来是不可取的。当要素饮食注入Treitz韧带以下空肠内只引起胰腺分泌轻度增加，而且主要是含酶量很低的水。虽然各种不同成分肠内营养物从Treitz韧带以下空肠输入后对胰腺刺激程度有差别，但总的胰腺外分泌均低，Bodoky等随机测量12例保留幽门的胰十二指肠切除患者给予肠内和肠外营养时胰管引流量，发现两组胰腺外分泌无显著差别，这说明肠内营养是安全的。