雌二醇对心肌细胞的直接保护作用

　　摘要：自七十年代以来，不断有关于心血管病的发病率具有性别差异的报道出现。有证据显示，育龄期女性与男性比较不易患心血管系统疾病，而绝经后妇女的心血管疾病发病率显著增加，绝经后给以雌激素替代疗法的妇女冠心病、心肌梗塞的发病率又较对照组显著降低〔１，２〕。雌激素对心血管系统的保护效应日益受到人们的重视。关于雌激素对心血管系统的保护作用的机理尚无定论，目前公认的是：（１）雌激素可通过增加血管内皮细胞一氧化氮合成酶的表达，促进内源性ＮＯ的释放，从而达到舒张血管，抑制血小板的粘附和聚集，抑制血管平滑肌的增殖等作用。（２）雌激素可改善体内血脂代谢，升高HDL及载脂蛋白A-I，降低LDL，从而减少冠心病发病的危险性。但对于心肌细胞来讲，这些作用都是间接的。现就近年来国内外所做的的一些关于雌二醇（estradiol.E2）对心血管系统的保护效应，特别是雌二醇对心肌细胞的Ca2+直接作用的研究作一简要综述。

　　一、雌二醇对心肌细胞内Ca2+超载的影响。Ca2+是心肌缺血－再灌注（ischemia/reperfusion,IR）损伤的重要机制之一。心肌缺血时，乏氧酵解增加使细胞内H+浓度升高，再灌注时细胞内外出现H+浓度梯度，通过Na+-H+交换，细胞内Ｎａ＋增加，继而通过Na+-Ca2+交换使细胞外Ca2+大量内流，形成Ca2+超载，损伤生物膜和线粒体，激活心肌兴奋－收缩耦联，使产能减少，耗能增加，从而造成对心肌细胞的损伤〔３～５〕。

　　r. cross等〔６〕在雄性动物心肌Na+-Ca2+交换蛋白过度表达的转基因鼠的研究中发Na+-Ca2+交换器的过度表达可引起上述Ca2+超载所导致的心肌损害。而在雌性转基因动物中Na+-Ca2+交换蛋白表达水平虽与雄性一致，但其所导致的心肌细胞损害则远较雄性动物轻。雌二醇对Ca2+超载所导致的心肌损害和保护作用机理尚不详，但推测可能与雌二醇影响Na+-Ca2+交换蛋白的活性有关〔６〕。

　　kolodgie等〔７〕在给双侧卵巢切除鼠以外源性大剂量雌激素替代疗法观察全心缺血后鼠的心肌收缩功能时发现超过生理量的Ｅ２（μＭ级）能直接阻滞心肌Ca2+通道，并产生负性肌力作用，减少心肌耗能，防止心肌细胞缺血时Ca2+超载及心肌细胞的坏死，保存心肌细胞的收缩功能〔７〕。

　　由此可见，雌二醇可通过减弱心肌细胞Na+-Ca2+交换蛋白的活性及Ca2+通道阻滞作用有效防止心肌细胞缺血－再灌注时胞内Ca2+超载，减轻心肌细胞ＩＲ损伤。

　　雌二醇的抗氧化特性 氧自由基的产生是心肌细胞IR损伤的另一重要机制。雌二醇对抗心肌细胞氧自由基的产生主要是通过以下三个方面进行的：

　　１.雌二醇可上调细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的含量〔８〕。GSH是细胞内一种重要的抗氧化物质。GSH在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下接受大量电子氧化成二硫化谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）的同时减少了过氧化氢及脂质过氧化物的形成〔９，１０〕。另外，有证据显示，在没有GSH的情况下，雌二醇所导致的内源性一氧化氮的产生反而会加重心肌缺血－再灌注损伤，而在GSH存在的情况下，GSH与NO形成GSNO，一方面可减少心血管系统的过氧化物损伤，另一方面又可以缓慢释放NO，从而较长时间发挥NO的心血管保护效应〔１１～１３〕。因此，GSHGSSG氧化还原系统是生物体内重要的抗氧自由基物质。许多酚环类抗氧化物质如：Vit e,BHA等正是通过调节GSHGSSG系统而发挥作用的。雌二醇结构内同样有一个酚环结构，因此，雌二醇能够增加细胞内GSH含量，从而发挥抗氧自由基的作用。

　　２．雌二醇能拮抗磷脂过氧化，因而可以稳定心肌细胞膜及各种细胞器生物膜，保护线粒体免受氧自由基的破坏〔１４〕。

　　３．雌二醇能抑制白细胞源性自由基的产生。

　　正常情况下，中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加，其摄入的氧约70~90%经细胞内NADPH氧化酶和NADP氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭病原微生物。心肌缺血时激活补体产物C5片段，并且质膜上花生四烯酸经脂质过氧化物酶作用形成白三烯。补体和白三烯等均是强趋化因子，能吸引、激活中性粒细胞，加之再灌时氧供增加，促使中性粒细胞出现耗氧量骤增的呼吸爆发，大量产生氧自由基。雌二醇能抑制中性粒细胞与血管内皮的粘附、聚集及在心肌组织中的浸润〔１５〕，从而减少氧自由基的产生。

　　雌二醇通过上述三个方面发挥其抗氧化抗自由基的特性，保护缺血－再灌注的心肌细胞。

　　三、雌二醇对心肌细胞膜Na+-K+ATP酶的影响：在心肌缺血时，脂肪分解增强，脂肪酸氧化障碍，游离脂肪酸（FFA）及脂酰CoA蓄积，可抑制心肌细胞膜Na+-K+ATP酶的活性，导致离子转运障碍，此为心肌缺血时心肌细胞损伤的机理之一。

　　有报道雌二醇可通过：（１）直接对Na+-K+ATP酶分子的化学修饰（２）与Na+-K+ATP酶分子的洋地黄受体结合；（３）钙离子刺激蛋白激酶磷酸化机制等三种方式作用于Na+-K+ATP酶的硅巴因结合位点，进而恢复缺血心肌Na+-K+ATP酶的活性〔１６〕。这也是雌二醇对缺血心肌的保护机制之一。

　　四、雌二醇对心肌动作电位及收缩性的影响：

　　实验证实，雌二醇对心肌细胞的内向电流有阻滞作用。雌二醇在较低浓度（1μmol/L）即明显减慢动作电位０期最大除极速率（Vmax），随着浓度增加，还可以延长动作电位时程和有效不应期。这可能是雌二醇抗心律失常的电生理基础。另外，因雌二醇对Ca2+通道的阻滞作用，使雌二醇对心肌的收缩呈负性肌力作用，使最大收缩张力（Pmax）降低，张力产生速率（±dp/dt）减慢17。这种负性肌力作用有助于缺血心肌减少能量消耗。

　　综上所述，雌二醇可通过抑制心肌细胞内Ca2+超载，抗氧自由基，稳定心肌细胞膜，保护线粒体，恢复缺血心肌细胞Na+-K+ATP酶的活性，减少心肌氧耗，延长心肌动作电位时程等多个环节发挥对心肌细胞的直接保护作用。