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冠状动脉壁的炎症反应参与了动脉粥样硬化和血栓形成过程，斑块内炎症细胞及其炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均有影响，可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的促发因素。尸体解剖发现，在发生粥样硬化斑块破裂的纤维帽局部有大量活化的泡沫细胞、巨噬细胞,揭示了炎症反应参与其中。巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分。斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多,斑块就越脆弱,这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs) ,降解细胞外基质导致纤维帽变薄有关。在斑块破裂过程中,巨噬细胞、血管平滑肌细胞(VSMC) 及内皮细胞上有细胞因子包括IL-1 、IL-6 、IL-8 、肿瘤坏死因子α (TN F－α) 、干扰素γ(IFN－γ) 等的分泌及细胞黏附分子如细胞间黏附分子1 ( ICAM-1) 、血管细胞黏附分子1 (VCAM-1) 、P-选择素、E-选择素、单核细胞趋化蛋白- 1(MCP-1) 等的表达,同时存在着核转录因子κB (N F- κB) 、CD40L-CD40 、组织因子( TF) 的调节和细胞凋亡的参与。今年来的研究证实斑块破裂是急性冠脉综合征的主要原因，而炎症反应使斑块趋于不稳定状态，易于发生斑块的破裂，促进血栓形成和血管闭塞，因此发现和治疗不稳定斑块具有深刻意义。目前检测不稳定斑块的手段尚不成熟，临床上主要是选择外周血中反映斑块内炎症过程的特征性血清学指标，并结合一些侵入性和非侵入性的图像分析技术以检测粥样斑块是否稳定。
一、 炎症性不稳定斑块的临床血清学指标：炎性标志物被越来越多地应用于ACS 的病情的监测,对预测不稳定斑块的破裂具有很高的临床价值,主要有:
1.可溶性细胞间黏附分子:是黏附分子被酶解后排至血中的细胞外部分, 通过检测血清中的成分可以反映组织中的水平,目前可以检测到的主要有可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1) 、sP-选择素、sE-选择素、可溶性血管细胞黏附分子1 (sVCAM-1) 等。研究表明它们在急性心肌梗死(AMI) 和不稳定型心绞痛(UA) 时明显增高,在预测ACS 的发生和预后方面具有十分重要的作用。
2.C-反应蛋白(CRP) : 是全身炎症反应的敏感标志物,是肝脏在IL-1 、IL-6 的刺激下产生的。研究发现在肌酸磷酸激酶(C K) 、肌钙蛋白T( Tn T) 正常的UA 病人血中CRP 和SAA(血清淀粉样蛋白A) 浓度升高, 同时发现当CRP > 3. 0mg/L 时, 提示预后不良。Biasucci 等发现在UA 病人出院时及出院后3 个月仍有50 % 病人持续增高。由于标准的CRP检测敏感度不足，目前临床上多采用高敏感的CRP分析，即高敏C反应蛋白（hs-CRP）。动脉粥样硬化患者可以根据hs-CRP水平进行分级，hs-CRP浓度大于0.16mg/dl时患者易于发生心肌梗死及死亡，hs-CRP水平高的患者，提示心血管事件的危险性增高。由于hs-CRP检测方法能够标准化、有确定的正常值而且检测的敏感性和特异性较高，被认为是目前较适宜用于临床的炎性标志物。
3.IL-6：IL-6为心血管事件的独立标志物参与不稳定斑块的炎症过程，血浆IL-6浓度增高提示斑块易于破裂。由于多种细胞可以产生IL-6，其对心血管事件预测的特异性逊于CRP。不稳定心绞痛患者中约60％可以检测到IL-6浓度升高，而在稳定性心绞痛患者中检测不到IL-6。
4.基质金属蛋白酶（MMP）：MMP是一组依赖于锌离子和钙离子的内肽酶，在中性pH条件下可以降解细胞外基质，正常血管组织中可以检测到MMP的表达，但是检测不到有活性的MMP。在不稳定斑块内MMP活性明显增高，研究发现活化的MMP主要来源于巨噬细胞，在不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛冠脉病变和正常内乳动脉中的比例分别为83％、25％和0％。
5.TN F－α：TN F－α是由多种细胞产生的一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要参与炎症反应的级联过程。Balbay等证明，心绞痛和AMI患者血浆中的TN F－α明显升高并伴随其他炎症因子的增高。
6.N F-κB :可作为斑块破裂的标志物,通过调节IL-2 、IL-6 、IL-8 、MCP-1 、TF 、ICAM-1 、VCAM-1 等基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。N F-κ激活所引起的前炎症因子的表达是动脉粥样硬化发生与发展的重要环节，在不稳定性心绞痛中NF-κB 的活性明显高于稳定型心绞痛(SA) , 说明NF-κB 与斑块的破裂关系密切。临床上通过检测白细胞中的N F-κB活性来反映粥样斑块是否稳定。
7.组织因子：在粥样硬化斑块中，活化的巨噬细胞内发现存在的组织因子，而组织因子是外源性凝血途径的始动因素。病理发现在ACS患者的冠脉切除标本中其组织因子的表达明显强于稳定性心绞痛的标本。因此可以考虑组织因子的表达可能成为斑块不稳定的指标。
8.其它的标志物如: 血浆D－二聚体、孕相关血浆蛋白－1、纤维蛋白原等也具有预测ACS 的作用。
二、不稳定斑块的影像学检测
1.冠状动脉造影：冠脉造影可以显示冠心病患者的冠脉管腔狭窄程度，稳定性斑块表现为同心狭窄、边缘光滑且无充盈缺损，不稳定斑块表现为血流缓慢、溃疡、表面不规则或波动感。由于其只能提供管腔的二维图像，在评价冠脉病变方面存在不可避免的缺陷。
2.高频血管内超声：活体及离体研究均显示血管内超声(intravascular ultra- sound , IVUS) 不仅能检测斑块形态学特征(如钙化) 和球囊成形术后血管内膜分离,精确评估管腔面积、斑块面积和血管面积,而且是唯一能够在离体、活体研究动脉几何学以及动脉粥样斑块的影像学方法。静态IVUS 图像中，富含脂质区域显示回声透射。近来研究报道IVUS 能观察到纤维帽的厚度及突入管腔的脂质碎片。也有采用频率≥40 MHz IVUS 能看见薄纤维帽。考虑到环周应力对纤维帽的作用, 这种纤维帽的厚度可能≤150μm 。判定临床症状不典型患者的血管分叉处病灶及中膜增厚所致血管狭窄特别困难，利用IVUS 断层摄像技术可解决这个难题。IVUS 还可用来评估动脉重构的类型，检测心脏移植后弥散性的血管病变，显示斑块破裂动脉壁结构。较之血管造影术， IVUS 安全性好，主要并发症是短暂的血管痉挛。IVUS可以提供管腔、管壁横截面积图像，分辨出斑块的大小、组成成分以及分布情况，有助于发现不稳定斑块，其缺点是难以鉴别相似回声特征的组织。
3.血管内超声电描记法：超声电描记法是评价动脉粥样斑块机械性特性的新方法,原理是不同硬度的组织成分在限定压力下表现不同的压缩性,反映了组织的机械特性。因而使用这种技术能将硬病灶和软病灶区分。近来,离体研究已显示电描记法能在动脉粥样硬化横截面区分富含脂质区、纤维区。电描记法最主要优点是利用完整IVUS 射频数据进行估测,不需再插入导管。
4.毛细血管显微镜：毛细血管显微镜具有高质量检测色彩的优点,对血栓检测敏感性很高。毛细血管斑块色彩与临床症状密切相关。不稳定斑块表面呈黄色，质地粗糙、松脆，稳定斑块表面呈白色，质地光滑。黄色斑块意味脂质丰富,常伴有急性冠状动脉综合征。研究人员发现导管介入后,毛细血管显微镜在“犯罪”病灶检测到破裂斑块以及随后发生血栓形成与动脉粥样硬化的不良预后有关。由于它不能检测动脉壁各层情况,因此不能通过纤维帽厚度或脂质含量评估不稳定斑块形态学特征。
5.核磁共振(Magnetic resonance imaging , MRI) ：核磁共振(MRI) 可观察管腔分界、动脉粥样硬化进展和消退。高分辨率快速自旋和最优的计算机程序提高活体动脉粥样硬化腔分辨率(0.4 mm) 。基因工程小鼠上高分辨率MRI(97system ,plane spatial 分辨率97μm) 与组织病理学之间达到高度一致性,显示这项技术能被用来检测动脉粥样硬化病理发展过程及治疗效应。MRI 是第一种区分人类颈动脉粥样硬化脂质和纤维组织的非侵入性影像技术,但目前全身MRI(1. 5T) 分辨率较低,不能准确测量冠脉循环中纤维帽厚度及动脉粥样硬化区的特征,为了提高信号噪音比,利用一种血管内导管可增强图像分辨率达250～300μm。这种血管内MRI 技术在分析内膜厚度,准确测量斑块大小方面与组织病理学达80 % 一致性。目前FDA 已批准用于血管内部检查的内置式磁共振成像线圈,其优点是不必让医生或病人接触潜在的有害性电离辐射或有毒的物质,就可获得极高分辨率的代表性图像。
6.三维快速核磁共振血管摄影术：研究人员利用一种全新的三维核磁共振血管摄影术在72 s 内显示升主动脉至远端分支血管的动脉系统。与常规导管血管造影术相比,三维核磁共振血管摄影术敏感性、特异性较高,是一种较全面的评估动脉系统形态学图像的非侵入性方法,有潜在临床应用价值。
7.核闪烁法图像技术：闪烁法原理是放射性标记与靶组织特异性结合。Vall- abhajosula 和Fuster认为检测不稳定斑块的理想放射性示踪剂应满足以下条件: ⑴ 对脂核、聚集的巨噬细胞、血栓特异性; ⑵ 检测所有与临床症状相关的动脉粥样硬化斑块类型; ⑶ 评估动脉粥样硬化进展、消退; ⑷ 预测临床事件; ⑸ 增加研究人群预后指标; ⑹ 具有高特异性、敏感性、快速血浆清除率、高病灶血液比率的化学制备法。目前尚无一种放射性示踪剂适应这些标准。
8.光学相干体层摄影：光学相干体层摄影术已成功用于眼科学,其原理是三束低聚合的红外线激光对准组织及产生反射。活体研究显示光学相干体层摄影术能从水样组织中区分脂质组织及动脉粥样瘤上的纤维帽厚度,与IVUS 相比,光学相干体层摄影术更能将内膜壁与脂质聚集斑块区分开,但它存在穿透深度浅、血液对光吸收低等缺点,有可能阻碍它应用于临床。
9.单层或多层探测CT ：心电图门控的单层或多层螺旋CT 能进行冠状动脉平扫。尽管患者接受的放射线明显高于预先激发方式,但对冠状动脉斑块内钙化测定的重复性大大提高,尤其适用那些血管内钙化程度轻、心房颤动的患者。为了获取高质量的诊断图象,患者需降低心率。对于心率大于70 次/min 的患者,只要无β受体阻断剂的禁忌症,可使用β受体阻断剂减慢心率。非侵入性、图象低干扰、高度的空间分辨力使单层或多层螺旋CT 不仅能看到动脉粥样硬化的钙化程度,而且也能观察到冠状动脉的非钙化病灶。与常规的选择性冠状动脉血管造影相比,CT 血管造影术能精确的排除或诊断整个冠状动脉树近、中端狭窄。多层螺旋CT 的优势体现在三维立体图像,是更高速度和空间分辨力的结合,一次屏气,可完成全身各部位扫描。近年来,对颈动脉狭窄的诊断和治疗, CT 血管造影可以清楚显示有无狭窄、狭窄程度和狭窄率,对动脉粥样硬化斑块的钙化显示优于核磁成像。
10. 拉曼分光术(raman spectroscopy) ：拉曼分光术是一种能通过分子指印获得的方法,这使它能通过组织中化学变化进行鉴别。立体研究显示它能区分冠状动脉组织非动脉粥样硬化、非钙化病灶、钙化病灶。拉曼分光术在动脉组织中的穿透深度是1. 0～1. 5 mm ,能够在纤维帽下粥样核内检测到组织类型。目前这项技术受限之处是强烈背景荧光反应、血液吸收激光、缺乏斑块构型信息。将拉曼分光术与IVUS 和光学内聚体层摄影术结合使用可能前景光明,它们同时提供斑块化学构成及组织结构。。
11. 温度测量法：正常动脉温度分布是均一的，斑块表面有炎症时温度有所升高。Casscells 等在新鲜颈动脉切开标本上,测得巨噬细胞丰富的部位,温度升高2.2 ℃,显示巨噬细胞密度与局部体温明显相关性。Stefanadis 等在活体上使用一种在3F 导管上精确度为0.05 ℃ 、腔分辨率500μm 的热敏电阻测量动脉壁温度差异。他们在90 名病人的研究中发现不稳定心绞痛患者冠状动脉病变部位温度较稳定心绞痛患者更高。
12. 其它：发射计算体层摄影术(emission computed tomography , ECT) 是一种非侵入性检测方法,主要监测钙化病灶所致的临床冠状小病变终点事件,但意义较其它危险因子小。正电子发射断层摄影(positron emission tomograghic , PET) 已被认为能证实炎症病灶。动物尸检研究也显示,近红外线分光束、时间分辨性激光诱导荧光分光术及电子阻抗测量均能检测具有薄纤维帽大脂质池的斑块,灵敏度非常高。
多种影像学技术已用于临床或正处于验证阶段,在检测动脉粥样硬化斑块方面尚存在一些问题: ⑴ 多数影像技术提供局部动脉粥样硬化斑块成分,它可能被引至血管造影有“兴趣”部位和血流动力学明显部位,造成诊断误差。⑵ 使用导管观察所有冠状动脉,评估病灶特征是不现实的。⑶ 一些斑块是由于局部腐蚀而非破裂造成急性心脏事件,削弱了薄纤维帽和大脂池的预测价值。⑷ 组织学水平上分析斑块特征(纤维帽斑块类型、炎症) 必不可少。⑸ 影像技术必须安全应用在活体研究上,尤其对冠状动脉循环。⑹ 探讨斑块稳定性因素的预测价值时,进行大规模临床试验确定组织水平上斑块破裂的发生率不太可能,需要使用替代终点。
由于局部斑块组成随着生物化学、饮食、环境等影响会改变,影像技术静态检测局部斑块破裂的预测价值具有一定的局限性。目前许多研究人员正在研究通过非侵入性选择血液标本,确定标志物预测斑块稳定性来作为可能的替代终点,但结论还需要大规模临床验证。利用影像技术了解局部动脉粥样硬化血管管腔狭窄的病因学基础,再结合使用全身标记物鉴别及判断斑块的稳定性可能更具现实意义。
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