房颤治疗的困惑与希望

       心房颤动的研究历史源远流长，4000年前《黄帝内经》关于房颤的记载可能是有关房颤最早的描述，而西方世界对房颤的认识要追溯到17世纪以后，直到1900年，Lewis首次通过心电描记的方式推测“心室舒张期之间的基线飘移及不规则与心房发生的颤动有关”。同其它的自然科学发展一样，人类对房颤的认识亦是困惑与希望交织的过程。

        房颤治疗的困惑之一是房颤发病及维持的电生理机制未完全阐明。房颤发病及维持的机制研究始于二十世纪初，目前占主导地位的理论大概可以分为三类：最初是1920年Lewis、1924年Garry提出的“主导折返伴颤动样传导”假说，该假说认为房颤发作时存在固定的主导折返，其它心房组织由于不能产生1：1的顺序激动而形成颤动样传导。其次是1947年Scher提出的“局灶机制假说”，该假说认为房颤是由起源于心房的局灶高频激动导致的。最后是1959年Moe和Abildsko提出的“多发子波折返”假说，该学说认为房颤的维持有赖于心房内一定数量（至少3－5个）折返子波的同时存在，这些折返子波在空间上随机运行和分布，在时间上可以发生碰撞、湮灭、分裂、融合，从而维持房颤的发作。然而，一次房颤发作时可能涉及到上述所有机制，上述假说均在某一方面对房颤的发病及维持机制进行了解释。事实上一个世纪以来，围绕“折返”或“局灶”机制的争论从来就没有停止过。

        尽管房颤发病与维持的电生理机制未能完全阐明，但人们发现肺静脉及其周围等一些特殊部位与房颤的发病及维持有密切关系。近年来一些学者发现，无论是阵发性房颤还是慢性持续性房颤，都能在心房内标测到一些主导频峰部位。阵发性房颤主导频峰主要分布于肺静脉，而慢性持续性房颤的分布除肺静脉之外，还可分布于肺静脉周围的左心房后壁或右心房。在主导频峰部位进行消融后可以使房颤频率变慢，并能终止房颤。另外一些学者发现针对心房碎裂电位的消融也能终止房颤，而这些碎裂电位也主要分布在肺静脉周围；Jackman实验室发现消融迷走神经结实现去神经化后也能终止房颤，并发现这些神经节也主要分布在肺静脉周围的左心房后壁。目前认识到单纯肺静脉电隔离术治疗房颤的效果较差，只有同时对肺静脉开口外的肺静脉前庭（pulmonary vein antrum）进行电学隔离才能取得较高的成功率（各种消融策略之间的关系见图1）。肺静脉前庭是指位于肺静脉开口外的、肺静脉与左心房之间的移行部位（见图2），是由原始心房和单个胚胎肺静脉在发育过程相互吸收、融合逐渐形成的。肺静脉前庭具有心房和肺静脉双重组织学特性，之间电学偶联差；Saito及Ho等研究证实此处肌纤维除了环形走行外还有纵向走行，相互交错，各向异向性明显。因此，起源于此处的局灶快速激动容易形成折返及颤动样传导，并进而维持房颤。Haissagueerre在房颤的“局灶驱动”和“多发折返”理论的基础上，并根据其临床实践提出了“肺静脉波”假说。该假说认为，肺静脉及其周围的心房组织是房颤维持的关键部位，一方面有来自肺静脉的局灶快速兴奋在此处易于出现颤动样传导，另一方面此处易于形成折返及快速激动，从而使房颤的维持更具自稳性。根据房颤发作与维持的解剖定位，有人提出了“局灶驱动”及“颤动样传导”理论。该理论认为，肺静脉及其周围的左心房后壁的局灶性因素驱动房颤，这些驱动性因素可以是任何快速激动，如局部触发或折返，当快速激动向周围传导时由于此处组织的不应期及传导不均一性不能形成1：1的传导即导致颤动样传导（见图3）。

图1 不同消融策略之间关系示意图  图中粉红色线为环肺静脉前庭消融，可见此消融线与神经节（GP）消融及心房复杂碎裂电位（CFAE）消融之间有部分重叠，但并不互相包含。

图2 左心房三维CT重建 图为三维CT重建的左心房，虚线所示为肺静脉开口，亦为肺静脉节段性消融部位；实线为肺静脉前庭心房侧，亦为环肺静脉线性消融部位。二者之间为肺静脉前庭。

图3 房颤发病机制示意图 肺静脉及其周围组织因其特殊解剖及电生理特性可以多种机制参与房颤的发病与维持。解剖上来讲，这一区域肌纤维纵横交错，各向异向性明显；富含自律细胞，局灶电活动活跃；神经节（丛）分布密集，组织不应期较短。因此，上述特点使这一区域成为驱动灶的蕴藏点，颤动样传导的形成区。

       房颤治疗的困惑之二是药物治疗效果差。长期以来，通过药物维持窦性心律或控制心室率曾是治疗房颤的主要手段。但是随着AFFIRM、RACE及STAF等研究发表，人们认识到采用抗心律失常药物（AAD）维持窦性心律并不优于减慢心室率的治疗策略。STAF研究者认为“节律控制未能体现出优越性的原因是由于ADD长期疗效难以保证”。分析原因可能与以下几方面因素有关：首先是通过ADD来维持窦性心律的效果有限。CTAF研究发现服用胺碘酮、索它洛尔及普罗帕酮后随访至16个月时房颤复发率分别为35％、63％、63％。而且这些研究都未设安慰剂对照组，所以还无法知道这些ADD的净效应以及多大比例的患者在随访中自行转复为窦性心律。因为另一项随机对照研究发现：1/3服用安慰剂的患者在随访中自行转为窦性心律，而服用ADD的患者窦性心律维持率为55％。AFFIRM研究也发现在心室率控制组约34.6％的患者在未服用ADD的条件下自行转复为窦性心律，而节律控制组胺碘酮的窦性心律维持率大约为60％。这些研究表明ADD的净效应不达30％。其次，对于那些通过药物能维持窦性心律的患者，继续服药过程中因为药物副作用而停药的比例较高。在CTAF研究中服用胺碘酮的患者停药比例为18％，服用索它洛尔或普罗帕酮的停药比例为11％。而在AFFIRM研究中胺碘酮、索它洛尔及普罗帕酮的停药比例分别为12.3％、11.1％、28.1％。尽管胺碘酮为最有效的抗心律失常药物，但是服药超过5年的患者，约30％的患者因为副作用而不得不停药。另外，应用ADD与死亡率增加有关。胺碘酮也不例外，后续AFFIRM研究发现在对其它变量校正后应用AAD本身与死亡率增加有关。

        显然，AAD并没有实现根治房颤的目的，顶多只是缓解症状或减轻房颤负荷而已。因此，目前通过AAD转复并维持窦性心律的治疗措施仅在有限人群中采用，多数房颤患者由于治疗无效或不能耐受药物副作用而不得不采用控制心室率的治疗措施。然而控制心室率的治疗措施由于未消除房颤，并不改善患者预后。AFFIRM研究发现在心室率控制组，达到心室率控制目标及未达到心室率控制目标的患者长期随访生存率并无差异，说明即使控制了心室率也不能改善预后。在后续AFFIRM研究及DIAMOND 和CHF-STAT 研究中均发现，窦性心律本身与死亡率降低相关，只不过由于使用了抗心律失常药物而抵消了窦性心律所带来的益处。因而，“节律控制等同于室率控制”的结论并不是否定窦性心律对于房颤患者的益处，而是对AAD的否定，“室率控制”实属无奈之举。

        但是房颤发病及维持机制的解剖定位让我们看到了治愈房颤的希望。目前，在有经验的电生理中心，以肺静脉及其周围左心房后壁为干预目标的房颤导管消融治疗术后成功率在80％以上。而且随着术者经验的增加及消融术式的更趋于统一，平均成功率会进一步增加。需要强调一点的是，目前文献报道中所入选的房颤患者几乎都是几经药物治疗、最后失败的患者，导管消融治疗往往只是这些患者的最后选择。因此，导管消融治疗所获得成功率本身已超越了单纯药物治疗所获得的成功率。最近，Wazni等在70例未经治疗的症状性房颤患者比较了抗心律失常药物（n=37）和肺静脉电隔离治疗（n=33）的疗效和安全性。与以往研究不同的是该研究中接受导管消融治疗的患者之前未接受任何药物治疗、导管消融治疗为他们的一线治疗。平均随访1年后，抗心律失常药物组63%（22例）的患者至少发作1次症状性房颤，54%（19例）曾因房颤复发而再次入院；相反，肺静脉电隔离组仅13%（4例）发作症状性房颤，其中3例（9%）再次入院治疗。在安全性方面，肺静脉电隔离组出现2例（6%）无症状性的轻到中度肺静脉狭窄，两组在1年的随访期内均未出现血栓栓塞并发症。此外，生活质量问卷的研究显示，肺静脉电隔离组患者的生活质量显著高于抗心律失常药物治疗组。对于慢性持续性房颤，既往研究成功率较低。来自Morady实验室的Oral等的一项研究对比了抗心律失常药物与环肺静脉线性消融对于慢性持续性房颤的治疗效果。治疗组患者接受三维标测系统指导下的环肺静脉线性消融术，而对照组患者在体外电复律后服用一种抗心律失常药物。随访1年后进行意向性治疗分析发现，消融组患者随访成功率显著高于药物治疗组（74％ VS 58％，P＝0.05）。在继续随访中药物治疗组有53例交叉到消融组。这样对照组在随访1年后，未服用抗心律失常药物或未接受导管消融治疗的前提下仅3例患者无房颤发作。而在接受导管消融治疗后恢复为窦性心律的患者左房直径显著缩小、心功能有不同程度改善。因此，该研究结果表明导管消融治疗同样适于慢性持续性房颤患者。

        最近，Ouyang等报道40例持续性房颤的环肺静脉前庭消融，平均随访8±2个月，累计成功率达到95%。该研究表明，对于持续性房颤，肺静脉前庭仍然是维持房颤的重要部位。那么对于合并器质性心脏病尤其是合并心力衰竭的房颤患者导管消融治疗的效果又如何呢？Natale实验室报道通过ICE指导下行肺静脉前庭消融治疗连续94例合并左室功能受损（LVEF<40%）的房颤患者，平均随访14±6个月后，73％的患者房颤发作消失，生活质量显著提高，LVEF亦有改善。Hsu等报道连续58例合并左心室功能受损（LVEF<45%）的房颤患者，多数为永久性及慢性持续性房颤，肺静脉电隔离术后78%患者窦性心律能够长期维持，生活质量明显改善、LVEF显著提高（增加23±13mm）、左室舒张末期内径显著缩短（减少6±6mm），而且导管消融的这些有益作用与患者是否合并器质性心脏病无关。来自Haïssaguerre的研究表明，对于慢性持续性房颤，由于参与房颤维持的机制更为广泛，所以消融部位除肺静脉前庭外，常常可能需要行心房的线性消融，如左心房顶部消融、二尖瓣环峡部线性消融、三尖瓣环峡部线性消融，有时可能需要针对碎裂电位进行消融。因而，对于慢性持续性房颤可能需要将不同的消融方法进行整合。

        在取得满意疗效的同时，房颤导管消融手术安全系数较高、风险较小。根据Cappato等对截止2002年来自全球90家电生理中心共8745例房颤导管消融治疗进行的全球调查，总的并发症发生率为6%，多数并发症为假性动脉瘤、动静脉瘘、气胸和心脏压塞等，一般并不严重或者不会造成长期后果；而较严重并发症例如围术期死亡、脑卒中和需干预的症状性肺静脉狭窄的发生率仅分别为0.05%、0.28%和0.74%。相信4年后的今天，随着标测技术、影像技术及消融策略的改进，并发症可能会进一步减少。

        但是我们应当认识到，导管消融治疗的一次性花费比较高，操作技术也相当复杂，远未达到导管消融治疗室上性心动过速的成熟程度，这都限制了这项技术的广泛开展。但是我们相信随着新的三维影像技术的问世及房颤机制的进一步阐明，导管消融治疗终将会成为房颤患者的主要治疗选择。