低分子肝素在经皮冠状动脉介入术中的应用

首都医科大学附属北京安贞医院心内科 苑 飞 吕树铮         目前在经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention ,PCI）术中常规仍应用普通肝素（unfractionated heparin ,UFH）抗凝。但UFH存在生物利用度低、抗凝效果个体差异大、致血小板减少症发病率高等缺点, 同时由于其抗凝效果的不可预见性,在PCI术中需要连续监测ACT。探寻PCI 术中合理的抗凝方案已成为一个研究热点。近年来低分子肝素（low molecular weight heparin ,LMWH）逐渐在PCI术中得到了应用，与普通肝素相比，前者在药代动力学及药效学方面存在很多优势。一系列试验对PCI术中应用LMWH抗凝的方法进行了探索。

一、为什么要在PCI术中应用LMWH  

      在PCI术中应用LMWH抗凝主要有以下几点优势：1. 在取得相同抗凝效果的同时，LMWH抗凝可明显降低严重出血风险；2. 药代动力学稳定，术中无需监测；3. 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时无需调整剂量。

    LMWH皮下应用治疗非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）的成功，使人们开始考虑在稳定心绞痛择期PCI术中，静脉注射LMWH是否能同样替代UFH。Choussat等和NICE-4研究结果证明了静脉注射依诺肝素在PCI术中的安全性和有效性，而其他几个研究也证明了静脉注射达肝素和那曲肝素在PCI术中的安全性和有效性。STEEPLE研究对PCI术中静脉注射不同剂量（0.75mg/kg和0.5 mg/kg）依诺肝素和UFH抗凝进行了比较，结果表明：与UFH相比静脉应用依诺肝素同样安全有效，并且能够减少严重出血并发症的发生，在与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GP Ⅱb/Ⅲa）受体拮抗剂合用时不增加出血风险。RIVIERA全球注册研究也证实在真实临床患者中应用依诺肝素抗凝是可行的，其缺血及出血事件发生率与UFH相似。从目前的研究中可以看出，在PCI术中静脉注射LMWH抗凝与UFH效果相近。但LMWH的出血风险可能低于UFH，而且具有在PCI术中不需监测、与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用不需调整剂量等优点。静脉应用LMWH抗凝虽未得到指南认可，但在这方面的研究仍是有意义的尝试。

二、PCI术中如何应用LMWH

      1. 皮下注射LMWH在PCI术中的应用 

     皮下注射LMWH抗凝作用起效较慢，但持续时间长，主要适用于NSTE-ACS患者的抗凝治疗。由于依诺肝素1.0mg/kg的皮下途径剂量已得到公认，其研究要点在于从注射到PCI开始的时间。研究表明，连续皮下注射依诺肝素1.0mg/kg 48h后，所达到的抗凝强度在8h内能够满足PCI手术的要求，但超过8小时后进行PCI术需再补充依诺肝素0.3mg/kg。这一结果在2006年ACC/AHA的PCI指南中的到了支持。

        目前NSTE-ACS的指南推荐对中、高危的NSTE-ACS患者应采取早期介入策略，即在48h内进行介入干预。研究证实，连续皮下注射依诺肝素1.0 mg/kg 12h后的8h内进行PCI（早期介入组）同样安全有效，而且与连续皮下注射依诺肝素1.0 mg/kg 24h以上再进行PCI（延迟介入组）相比，有降低30日内脏缺血和全部出血风险的趋势。Levine等探讨了单次依诺肝素皮下注射后进行PCI的可能性，受试者仅接受1次皮下注射依诺肝素1.0mg/kg，6h后血浆抗Ⅹa水平明显偏低，而在给予依诺肝素0.3mg/kg静脉注射后所有受试者血浆抗Ⅹa水平均达到可接受PCI术的理想抗凝强度，并能持续2h以上。我们从中可以看出早期介入策略中，在适当补充抗凝药物的同时应用皮下依诺肝素是可以保证PCI手术安全进行的。

        2. 静脉注射LMWH在PCI术中的应用  
       静脉注射依诺肝素抗凝作用起效快、持续时间短，主要适用于稳定型心绞痛患者的择期PCI ,也可用于NSTE-ACS患者的直接PCI。与皮下注射不同，静脉注射的研究要点在于合理剂量。合理剂量的选择应由抗凝强度能否达到理想的范围和抗凝强度在理想范围内持续的时间决定。目前研究较多的有依诺肝素1.0mg/kg，0.75mg/kg和0.5mg/kg三种剂量。NICE-1和NICE-4研究等研究发现依诺肝素1.0mg/kg的抗凝强度超出理想范围较多，剂量偏大；而0.75 mg/kg和0.5mg/kg可能是2个比较理想的剂量。STEEPLE研究对PCI术中静脉注射不同剂量依诺肝素0.75mg/kg和0.5 mg/kg和UFH进行比较。该研究结果表明，0.75mg/kg和0.5mg/kg 2组不同剂量依诺肝素间安全性和有效性无明显差异，而且在与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时均不增加出血风险。另有研究表明，给予依诺肝素1.0mg/kg、0.75 mg/kg和0.5 mg/kg静脉注射后，患者血浆抗Ⅹa水平均能超过0.5U/mL，维持时间分别为(4.1±1.0)h、(3.4±1.1)h和(2.7±0.9)h。从以上研究可看出，依诺肝素0.75 mg/kg和0.5 mg/kg是两个比较理想的剂量，后者虽有较多的研究，但没有证据证明比前者更优越。

三、目前的共识及存在的问题

        在PCI术中，LMWH是UFH的一种有效且安全的替代药物，该药具有不需监测及剂量－疗效关系可靠等优点。但须注意应从一开始就使用LMWH，并持续使用，不与UFH交替，以减少出血风险。PCI中LMWH抗凝的研究取得了一定进展，但还存在一些问题。在LMWH抗凝时鞘管内容易形成血栓原因、出血时如何拮抗LMWH的抗凝作用等问题上还存在着争论。在导管室中我们需要UFH、LMWH及Fondaparin等多种抗凝药物，以适应不同情况患者的需要。