低分子肝素在冠脉介入治疗中的应用

北京大学人民医院心内科 刘 健 王伟民       在经皮冠脉介入治疗（PCI）中，为了预防动脉损伤部位、介入器械上以及冠脉损伤局部的血栓形成，必须使用肝素进行抗凝治疗。从传统意义上讲，PCI常规应使用普通肝素，但是，因其治疗剂量的不确定性和术中难以监测等问题，引起介入医生的顾虑。近年来，已有较多的研究证实了PCI中使用低分子肝素（LMWH）的安全性和有效性。PCI的指南中也明确了LMWH的地位。但LMWH是否可以取代普通肝素用于PCI治疗，尚有许多需要克服和解决的问题。

一、低分子肝素用于PCI治疗的循证医学证据

      SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors)研究，将非ST段抬高心肌梗死患者随机分为静脉注射普通肝素（60 U/kg，12 U/kg/hr，aPTT 50~70秒）治疗或皮下注射依诺肝素（1 mg/kg，皮下注射，12小时1次）治疗。对接受了PCI患者的意向治疗分析显示，普通肝素组和依诺肝素组的30天死亡或心梗发生率（85.8%和86.9%）相似，两组疗效指标无明显差异。安全性指标方面，TIMI严重出血率以依诺肝素组略高，但GUSTO严重出血率两者相似。根据PCI前后使用肝素的情况进行分析显示，如果PCI前没有用过肝素，则PCI后使用依诺肝素的死亡/心梗疗效优于普通肝素，如果PCI前后交叉使用肝素，则PCI术后死亡/心梗发生率都相同，普通肝素与依诺肝素交叉作用。从一种抗凝治疗“转换”到另一种抗凝治疗的患者，出血并发症风险增加。

      在STEEPLE（Safety and Efficacy of Intravenous Exoxaparin in Elective percutaneous coronary Intervention； An International Randomized Evaluation ）研究中，共入选3,528例行常规经股动脉途径PCI治疗的患者，根据是否计划使用糖蛋白IIb/IIIa （GP IIb/IIIa） 抑制剂进行分层，并按1:1:1比例分为3组：静脉注射依诺肝素组（0.5 mg/kg）；静脉注射依诺肝素组（0.75 mg/kg）；静脉注射普通肝素70~100 IU（未使用GP IIb/IIIa 抑制剂，ACT 300~350秒）或50~70 IU（使用GP IIb/IIIa 抑制剂，ACT 200~300秒）。

      结果显示，主要终点48小时内非冠脉搭桥手术严重出血及轻微出血的发生率，在没有使用GP IIb/IIIa 抑制剂的患者中，存在依诺肝素（0.5 mg/kg）组< 依诺肝素（0.75 mg/kg）组 < 普通肝素组的倾向。严重出血方面，依诺肝素组（1.2%）较普通肝素组（2.8%）显著降低57%（P=0.005），而在使用GP IIb/IIIa 抑制剂的患者中，由于出血率增加而使两组之间的差异变得不明显。

      目标抗Xa活性以及目标活化凝血酶时间（ACT）的结果显示，使用依诺肝素组有90%的患者达标，而使用肝素组从开始到结束始终达标者仅为19.7%。

      STEEPLE研究得出的结论是：1.行择期PCI术的患者中，采用静脉注射依诺肝素时出血事件显著减少，而疗效与普通肝素相似；2.依诺肝素与普通肝素相比，具有使用更为方便等临床益处，开始PCI前单次静脉注射负荷剂量即可；3.无论是否使用GP IIb/IIIa 抑制剂，依诺肝素的剂量都相似；4.不需要抗凝监测；5.采用依诺肝素0.5mg/kg剂量时，很可能可以在PCI手术后立即拔除套管；6.在导管室中，两种剂量依诺肝素的使用都可以避免反复测定ACT。

      ExTRACT-TIMI 25（Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment: Thrombolysis in Myocardial Infarction- Study 25）研究，为依诺肝素辅助溶栓再灌注用于急性心肌梗死的治疗。该研究的设计是：ST段抬高心肌梗死患者发病小于6 h，且符合溶栓治疗的标准，常规接受阿司匹林和医师选择的溶栓药（TNK、tPA、rPA、SK）治疗，并采用双盲和双模拟的方式被随机分配接受下列治疗：（1）依诺肝素：年龄<75岁者为静脉注射负荷剂量30 mg，然后皮下注射1.0 mg / kg，每12小时1次（Hosp DC），年龄≥75岁者不给予负荷剂量，皮下注射0.75 mg / kg，每12小时1次（Hosp DC），对于肌酐清除率（CrCL）<30 ml/min的患者，给予1.0 mg/kg每24小时1次；（2）普通肝素：60 U / kg 负荷剂量（4000 U），滴注12 U / kg / h（1000 U / h），给药时间至少48小时，由医师判断是否继续治疗，共入选20,479例患者。

      这项研究的一项重要结果是：对主要终点（死亡或非致命性心梗）的意向治疗分析显示，在30天时，依诺肝素组的主要终点较普通肝素组绝对下降2.1%，相对下降17%，具有统计学上的显著性差异(P值<0.0001)。

      在30天时，依诺肝素治疗使事件发生危险降低19%，其中死亡危险下降8%（P=0.11），非致命性心梗下降33%（P<0.0001），紧急血运重建下降26%（P=0.0008）。在48小时，依诺肝素治疗使死亡危险下降2%（P=0.76），非致命性心梗下降33%（P=0.002），紧急血运重建下降23%（P=0.086）。

      以性别、年龄、梗死部位、糖尿病、既往心梗、溶栓药、治疗开始时间作为分析项进行的主要亚组分析显示，所有结果都以依诺肝素组显著优于普通肝素组，所有P值均<0.0001。

      分析还发现，在未使用氯吡格雷的14,752例（78%）患者中，依诺肝素治疗使30天死亡或非致命心梗危险下降15%，而在同时使用了氯吡格雷的5,727例（28%）患者中，依诺肝素治疗使事件危险更显著下降达24%，因此依诺肝素与氯吡格雷联用可提供更强的保护作用。

      30天出血性终点（TIMI）显示颅内出血依诺肝素与普通肝素相比无显著差异（0.8%对0.7%），而严重出血以依诺肝素（2.1%）高于普通肝素（1.4%）（P<0.0001）。单独分析接受PCI治疗患者的情况，显示患者出血并发症明显减少，并且，LMWH使用方便。根据30天临床净获益（综合疗效与安全性）分析，预先定义的各种复合终点均一致显示依诺肝素优于普通肝素。

      ExTRACT-TIMI 25研究的主要结果：1.在ST段抬高心肌梗死的治疗中，依诺肝素治疗可显著减少缺血性事件；2.试验中的各亚组中患者均可受益；3.溶栓后内科常规治疗或PCI治疗使用依诺肝素均可获益；4.依诺肝素带来的危险是严重出血事件增多；5.综合疗效和安全性的临床净获益，以依诺肝素显著优于普通肝素。

      新近在American Heart Journal（2006(1):151-175.）发表了一篇文章，直接比较达肝素钠和普通肝素对PCI中的凝血以及造影和临床指标疗效的结果。本研究为随机双盲，根据是否计划使用糖蛋白IIb/IIIa进行分层。普通肝素和达肝素钠均于PCI前经动脉弹丸式注入，共入选了321名患者。所有随机的患者均接受了分配的药物并进行PCI治疗。平均的促凝时间水平普通肝素为344秒而达肝素钠为234秒（P<0.0001）。达肝素钠的抗Xa水平在30分钟（普通肝素1.3IU/ml 比 达肝素钠 1.7IU/ml，P＝0.005）和4小时（普通肝素0.27IU/ml 比达肝素钠 0.69IU/ml，P<0.0001）均较高。两组的造影成功率均大于90％，造影并发症相似（普通肝素2.5% ： 达肝素钠 3.8%）。出院时复合死亡、心肌梗死、靶血管血运重建，或者补救使用糖蛋白IIb/IIIa终点在普通肝素组为13.7%，达肝素钠组为13.1％（P＝没有统计学差异）。两个发生需要输血的主要出血事件，均在普通肝素组。该研究提示，在PCI中不进行监测，单独经动脉弹丸式注射低分子肝素具有可行性。

二、PCI指南中，应用低分子肝素的建议

      2005年颁布的美国经皮冠状动脉介入治疗指南的修订版中，低分子肝素用于PCI主要为II类指征。接受PCI的不稳定型心绞痛／非ST段抬高心肌梗死患者，可以使用低分子肝素替代普通肝素 (IIa类，证据级别：B) ；接受PCI的ST段抬高心肌梗死患者,可以考虑使用低分子肝素替代普通肝素(IIb类指征，证据级别：B)。

      普通肝素的抗凝强度一般是通过活化的部分凝血酶原时间(Activated Partial Thromoboplastin Times，APTT)来确定，但是这些测定值在PCI过程中对于监测抗凝意义不大。PCI治疗过程中，主要是监测活化的凝血时间(Activated Clotting Time，ACT)，Hemochron和HemoTec装置通常用于PCI期间的测定。

      已经使用低分子肝素（指南中指依诺肝素）的急性冠脉综合征患者转到心导管室，如果在过去8小时内已经皮下使用最后一次依诺肝素的患者，施行PCI前没有必要再追加抗凝治疗。在PCI前8-12小时已经皮下使用最后一次依诺肝素的患者，PCI前应当静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素（无论患者是否使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗）。使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗的患者，可以使用普通肝素50ug/kg(ACT靶值为200-250s)，没有同时使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗的患者，可以使用普通肝素60ug/kg(ACT靶值为250-300s)。如果患者入院期间转换使用不同的抗凝治疗，可能导致高危出血。

      低分子肝素对测定ACT影响甚微。因此，不应当将ACT用来指导正在使用低分子肝素治疗患者的抗凝治疗。末次静脉使用依诺肝素后4小时，或末次皮下使用依诺肝素后6-8小时，可以用手压迫腹股沟处后拔鞘。

三、PCI应用低分子肝素的现实问题

      在PCI治疗中是否用LMWH取代普通肝素，尚有些问题没有解决，同时，如何改变冠脉介入医生的传统观念，也需要时间和耐心。

      在PCI中，使用LMWH（特别是依诺肝素）的优点是不用监测。如要进行监测，我们只能通过测定抗Ⅹa因子活性来了解应用依诺肝素后是否已经达到抗凝效果。根据以往的临床研究，抗Ⅹa因子活性（范围0.5~1.5）与时间的相关性是，当静脉注射0.50mg/kg、0.75mg/kg、1 mg/kg依诺肝素后，起效时间都在5~10分钟，持续时间多在3小时以内，3小时以后抗Ⅹa因子活性都在0.5以下。如果PCI持续时间超过3小时，则无论使用0.75 mg/kg或1 mg/kg依诺肝素，都不能达到抗凝活性。如果皮下注射0.5 mg/kg依诺肝素，则抗凝持续时间可达8小时。如果PCI持续时间少于2小时，则推荐静脉给药。如果PCI持续时间为最后一次皮下注射依诺肝素8小时以内，则不用追加依诺肝素；如果PCI持续时间为最后一次皮下注射依诺肝素8~12小时内，则必须追加0.3 mg/kg依诺肝素，使抗Ⅹa因子活性保持在0.5以上。

      如果在PCI过程中发生了并发症，并且还在LMWH作用曲线的有效时段内，我们应如何应对？理论上讲，无论是普通肝素还是LMWH，都可以用鱼精蛋白中和。用量大致为1 mg/kg鱼精蛋白中和1 mg/kg LMWH（文献中提及依诺肝素），如果LMWH的使用时间已超过2小时，则鱼精蛋白的用量可以减少。应强调的是普通肝素生物利用度很差，个体差异很大，所以，需要进行监测；而LMWH的生物利用度好，个体差异很小，进行监测的意义较小。

      使用LMWH者是否可以在PCI后立即拔鞘？置入支架后有无必要使用或延长使用LMWH？目前尚无临床实验证实是否能够立刻拔鞘，但是，RIVIERA研究中使用依诺肝素者有34.7%立刻拔鞘。根据临床经验和抗Ⅹa因子活性，末次静脉给药后4小时就可以拔鞘，如果是皮下注射，则可以在末次给药后6~8小时安全拔鞘。置入支架后没有必要常规延长使用LMWH，但对于有血栓负荷较高的高危患者应该延长使用LMWH。

      在造影剂所致肾功能障碍和糖尿病肾病都越来越常见的今天，有些LMWH从肾脏排出，对肾功能不好的患者是否要考虑减少LMWH的用量？某些研究者的经验提示，对于肌酐、尿素氮轻微升高（正常值上限的1.5倍以内）的患者不用考虑减量。中度以上升高者建议选择普通肝素而不用依诺肝素。并且在术中控制造影剂用量，尽量在200 ml以内；有肾功能障碍的患者和老年人，建议尽量首选通过肝脏代谢的普通肝素。