中药新药临床专业审评与临床研究现状的思考与探索

    随着社会主义市场经济体制逐步成熟，药品技术审评工作取得了长足的进步。审评工作求真务实，实事求是，对推动我国医药事业的发展和保障人民群众的用药安全、有效发挥了巨大的作用。对现行中药新药临床专业审评与临床研究中的某些方面，本人认为还需进一步的改革与完善。下面就如下几个方面提些不成熟的看法。

    一、实践是中药新药技术审评中的重要根据为适应新形势下发展需要，药品审评中心进行了组织机构的改革，实行了中心内部审评的战略转移。3年来的改革工作是卓有成效的，提高了药物审评的质量，缩短了审评周期，全面、合理、优化了专家的作用，对疑难问题提交专家咨询，充分发挥了专家的专业才智，使专业审评水平有了更进一步的提高…。安全、有效、质量可控是新药开发的三项基本要求，还应从实际出发，注意其可操作性。例如某申报单位研制的治疗慢性鼻炎的复方中药喷鼻剂，其处方组成是治疗外感风寒证的急性鼻炎，且中医理论论述与其证型完全相符。然而申报单位却要根据药审中心的l临床研究批件要求，进行治疗风寒型慢性鼻炎临床试验，可是风寒型慢性鼻炎临床上实为少见，故临床研究单位无法接收该药的试验任务。中药新药的开发不但要注意到处方与方解的合理性，更应注意到以实践作为主要根据。申报者在申报中药新药的过程中，应考虑到临床治疗的可行性与可操作性，必要时应与同行专家共议，一是理论上的商榷探讨，二是功能主治方面的定位，三是药物的确切疗效与安全性等。药审中心的内部审评，各专业审评专家付出了辛勤的劳动，为中药新药开发作出了很大的贡献。审评中对申报材料中的理论论述是重要的一方面，但也应注意到临床实践的可行性。审评中的疑难问题提交工作在各专业临床一线的专家咨询，可能会使审评工作做得更完善。

    二、重视新药临床前的疗效评估，判定新药开发的可行性

    作为新药临床试验的组长单位，3年多来我科先后接收了20多家申报单位的新药临床试验任务，其中有15种为治疗急性咽炎或扁桃体炎的新药(因此类新药观察周期短、申报单位乐于开发)。综观其处方组成，大多数为疏风清热、解毒利咽的常用方剂加减而成，缺乏疗效确切的特色制剂，临床疗效显得平平，与较好的抗生素做对照，几乎是不可比拟的。所以，中药新药的开发应避免低水平重复，否则是一种人力与财力的浪费。以往在新药评审中，不要求有临床研究前的疗效观察资料，有些申报单位对自已所申报的新药疗效如何?心里没数，只认为处方配伍得当或是××老中医的经验方或为“科研方”，疗效一定不错。这种自我感觉良好的愿望，有时会适得其反。如果一种新药能达到安全有效，在申报前除了做好药理、毒理、制剂工艺等前期工作外，我认为临床前的疗效及安全性观察更显得十分重要。

    对中药新药临床前的疗效评估工作，大多数申报单位工作做得较细，极少数申报单位对此项工作重视不够，以致造成临床试验的疗效不满意。对临床前新药疗效的评估工作，还存在一些观察疗效不够严谨的工作态度。诸如中医证型及疗效评定标准的制订、病情程度的标准、主症与次症的定位、对照药的选择、客观依据的定位及统计学的统计方法等方面，没有一个公认标准与尺度，加上观察者判断疗效的主观性的偏倚。还有极少数中药新药申报单位或开发者故意在非定量观察指标上夸大其效果，总是把疗效讲得高高的，当正式批准进行临床研究后，所得出的的疗效结果则差强人意。

    为避免新药开发中的低水平重复，开发出更多、更好、疗效确切、安全性好的新药。笔者认为，所有送审的复方中药制剂时，新药开发单位应把当地药政部门批准的院内制剂、经验方、科研制剂，提供临床前客观的、确切的、符合试验标准的临床疗效及安全性观察的原始小样资料，以作为批准能否进行临床研究的先决条件。这样才能避免新药开发中的低水平重复，把疗效确切且安全的新药开发出来。

    三、中药临床研究现状与临床研究的规范化 2002年4月药审中心颁布了两个《会议规范》，保障了审评的科学性与合理性。在新药进入临床研究的过程中，还存在一些不足之处，下面就三个方面进行探讨。
   
    1．克服临床试验中的偏倚
    
    临床试验从设计、实施、数据收集和处理到试验结论的推导，由于受各种因素的影响，都可能出现偏倚。偏倚是观察值与真实值的误差，是一种人为的有倾向性的误差，偏倚的大小与研究的方法和具体条件有关。如何克服与控制偏倚是临床研究者应思考的问题。
    
    (1)临床试验方案制订的严谨性、科学性和客观性。根据新药的功能主治确定病名诊断及证候诊断标准，病名诊断及证候诊断标准应遵照现行公认标准执行，严格制定入选标准与排除标准，就能减少入选偏倚与排除偏倚。对临床试验对象要采用分层随机分组，尽量使两组入选对象的主要基线特征具有可比性。
    
    (2)对照组的选择。临床试验方案中的对照组选择也显得十分重要，“没有比较就没有鉴别”，没有对照，就无从得出结论。许多疾病在不同个体之间临床经过极不相同。有许多急性自限性疾病如急性鼻炎 (感冒)、急性咽炎等，病人常常在症状最明显的时候就诊，而常常在就诊后开始恢复，有时多喝点热开水，而不需药物治疗也能自愈，这可能是疾病的自然转归，而与治疗无关。没有设立有效的对照组比较，或只是作治疗前后病情比较，就很难断定病情的自愈与好转单纯是药物的作用，还是疾病有自然缓解的因素。这里就涉及到如何选择对照组的问题。以往常选用阳性药物作对照，这种对照法存在一定的弊病。选用的阳性对照药虽然属治疗同一疾病及相同证型的有效药物，但其方剂的组成还存在一定的差异性，也就是说可比性不十分强。所以对于验证急性自限性疾病的对照组选择以选用安慰剂对照为好。安慰剂对照对于急性自限性疾病如急性鼻炎(感冒)、急性咽炎等，不存在危及病人生命的后果，且可克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。安慰剂对照更能反映出试验药物的确切疗效。
    
    (3)克服药物验证中对各项观察指标的随意性。严格掌握指标尺度，不要受各种因素的干扰，做到实事求是，以科学求实的态度记录客观情况和反映受试者的主观感觉，对国家及申报单位负责。每一项药物临床试验实施之前，应对药物临床试验的研究者做好验证前的技术培训，以统一认识，熟悉临床试验资料的收集方法和程序，了解研究项目的特殊要求，统一研究者对内部观察的一致性，以保证临床试验结论的可靠性。总之，加强研究者的责任心，是克服临床验证偏倚的有效方法。

    2．注重辨证论治

    申报单位在开发一种新药时，应注意到所研制的新药是否符合中医辨证，更要注意到是否能达到预想的疗效。就耳鼻咽喉科目前开发的治疗急性咽炎、急性扁桃体炎的中药新药而言，治疗肺胃热盛证急性化脓性扁桃体炎(咽部较重的炎症)的中药复方制剂，尤其是含片类药物，可以讲其疗效是不理想的，单种含片怎能控制其剧烈的咽痛、高热等症呢?  这种不考虑临床应用的现实性，而盲目开发研制，其前景是不容乐观的。诚然，研制治疗较轻型的急性咽炎、急性扁桃体炎(风热型)好的中药复方制剂是符合临床实际的。对于申报单位，不能单纯追求新药上市后的经济效益，在申报新药时片面夸大功能主治范围，根据中药组方特点，明明只能治疗较轻症的疾病，而非要搭上治疗较重病症的疾病，缺少实事求是的科学态度，这是不可取的。

    3．监察员的监督作用

    按照《药品临床试验管理规范》(GCP)要求，每一项临床试验都应向申报者委派具备相关专业知识的人员作为监察员。按照GCP规范的要求，监察和报告临床试验的进行情况及临床试验数据的核实。监察员具体的监察内容应包括：受试者知情同意书的签署情况，受试者是否符合方案规定的入选条件，数据收集的可靠性和及时性，不良事件的报告情况，药物使用的依从性等。为确保验证结果的真实、可靠，符合规范，研究者的水平、责任心至关重要，同时也与申报单位选派的监察员的素质、经验分不开。根据粗略统计，有近1／2的监察员既缺乏基本的临床医学知识、统计学知识，又对试验方案理解得不深不透。许多监察员不是重点监督试验的质量，而是一味地催促验证速度，一味地追求本单位的试验药的疗效要比对照药高。及时发现各研究单位在验证中存在的问题，及时纠正错误，是监察员的职责。少数研究单位在验证中采取了研究者个人承包制，将连续编码的药物由一名医生完成，结果会造成统计学上的误差，监察员就应及时纠正其错误，不要怕得罪人。还有验证药物的组问疗效差异过大(>20％以上)，如监察员能及时了解各单位对病情分级标准，疗效判断标准的掌握尺度是否合理，及时与研究者分析与纠正各环节上的存在问题，这种监察员就是一名合格的、有责任心的好监察员。为确保临床试验的质量，聘用一名既懂得或了解临床专业知识、药理知识、素质高、事业心强的监察员是十分重要的。