初探美国发明专利中的中药复方

    专利文献是集中体现技术发展前沿信息的特殊载体。美国一直都是全球最大的医药及保健产品消费市场，也是全球最大的资本市场，通常是不会为专利权申请者所忽略的。因此，通过检索美国发明专利来把握天然植物药技术发展脉络应具有代表性。我们以中国药典收载的约600种中药材的学名为关键词，系统地进行了1995～2000年间的与中草药、天然植物药有关的美国发明专利的文献检索，并对其进行了翻译和整理分析。

    中药研究工作者通过系统分析美国植物药发明专利，可从研究开发重点、新技术应用乃至专利注册技巧等多方面借鉴。以下仅就其中含中药的组合物专利作一初步分析，着重探讨国外在复方组方上的特点及思路。

    一、国外中草药开发的若干动向对美国相关发明专利进行初步统计分析，我们注意到国外近年研究开发中草药的一些动向。

    1．复方产品并不少

    检索美国专利文献，涉及中草药、天然植物药医疗保健方面应用的共115项，其中复方专利 61项，单方专利53项。中草药复方专利占了一半多，日．这些复方专利的组方药味较多，少则三、五味，多则二十几味。单方专利中有关银杏叶的专利居多，占全部单方专利的37．5％。即便如此，在1984～2000年共29项与银杏有关的医疗保健专利中，复方还占了8项。由此观之，国外对复方还是相当重视的，并非一味地找单体。

    2．涉足中药开发的国家或地区相当广泛

    我们的检索并不涉及纯为外国草药的专利，只是与中国约典所收的中药品种有关的专利，但进入视野的国家或地区20个，覆盖美、欧、亚、非、澳等大洲。美国本土申请的专利自然占了较大部分，单、复方分别占了17．4％  和24．3％：以下依次为：日本、韩国、德国、中国台湾、法国、印度、中国、英国、意大利、爱尔兰、澳大利亚、匈牙利，还有西班牙、加拿大、摩洛哥、尼日利业、科威特、丹麦及中国香港各有1个专利。

    3．复方组合方式颇具开放性

    我们检索的复方专利只限于含有中约者，但因这些专利出自不同地区的申请者，在选药、组方思路上有一些差异。来自亚洲的国家和地区，受中医药传统义化影响较深，如中、口、韩、台等，主要还是选用常用中药，按中医方剂基本原则组合、变化。美国本土申请的专利，因多作为食品补充剂，则多选无毒的植物药，并常与各种营养物质配合；而一些国家或地区的申请者，则采用本地区特产植物药与中药配合，如婆婆纳、白屈菜、山金车、金盏菊、洋耆草、迷迭香、葫芦巴等，下文拟深入介绍。

    二、国外复方中草药的组合特点及其启示

    从我们检索到的61个美国授权的中药复方专利分析，其复方组合方式可归纳为4种类型：

    1．传统方剂型

    由中医古方加减变化，或由中医、汉方医提供的临床经验方，而申请的专利占有相当大的比例，不仅在中、日、韩、台，而且在美国本土及其他国家都有申请。这类复方通常较符合中医方剂的组方原则，这表明传统中医药理论及经验仍有深远影响，但这种类型与国内中成药开发相比并无明显技术优势，多属于常规工艺技术、常用剂型，质控方法简单。

    值得关注的是，有些已授权药物组合专利明显只是传统中医方剂的常见衍生方，其化裁加减及应用范围本是普通中医师依据传统中医药理论推衍的，应用范围也未超过传统中医常用的治疗范围，只不过用西医术语表述而已，存在“抢注”嫌疑。例如，2000年公开的6039954号“治疗胃肠道功能紊乱的草药复方制剂”(澳大利亚)的3个复方中，复方Ⅱ四组选择配伍就包括“四君子汤”，而实质上包含复方I、复方Ⅱ的复方Ⅲ乃是“香连丸”和“四君子汤”加味而成；1998年公开的583400号“抗病毒与抗菌草药复方“由 21．5～42．5％板蓝根、32．5～ 42．5％大青叶、8～12％葛根、3～ 7％连翘、3～7％金银花、3～7％菊花组成，具抗病毒及抗菌等作用，用于流感、上呼吸道感染，胃肠感染，疱疹及生殖器疮疹等。

    2．营养组合型

    在美国，作为营养补充剂的草药产品，许多在中药提取物的基础上，加入其他天然物质、多种维生素、矿物质、生物酶等。如：1998年公开的5730987号含冻干鱼卵和银杏叶提取物治疗阳萎的药物制剂(美国)，系把低压冻干的鲟鱼鱼卵与银杏叶标准化提取物按一定比例组合制成胶囊； 1996年公开的5976548号营养补充品及其应用(美国)，配方包括银杏叶提取物、大麦提取物、维生素A、维生素E、维生素C、钠、果汁浓缩剂(由苜蓿汁、洋蓟汁、花椰菜汁、欧芹汁组成)。

    就非治疗型产品而言，此类可渭“国际主流”。尽管在我国市场也已出现此类个别产品，如“福满多参精”软胶囊(韩国)作为进口中药注册，但国内中药行业，特别是中药保健品行业并未引起重视，而且还没有将之作为中药外向型产品开发的一条捷径。

    3．土产加合型

    有的可能是某些国家自己的草药经验方，尽管其中也有中医使用过的药味，例如：1998年公开的5800819号“治疗镰刀形红细胞疾病的药用植物提取物制”(尼日利亚)，为由荜茇、紫檀、丁香、蜀黍叶的冷浸提取物制备而成的复方制剂；2000年公开的6136316号治疗B型和E型肝炎的草药复方(印度)，为由穿心莲、黄莲、诃子、菊苣、灰叶根、胡黄莲、墨旱莲等组成的创新草药复方。有的则是在世界范围内广取所需，例如：1999年公开的“治疗糖尿病的方法和草药复方” (美国)，为含有桂皮、野冬青皮、葫芦巴、武靴藤等中草药提取物成分的复方口服制剂；2000年公开的“草药组合” (美国)，为由原花色素、丝兰根、山楂、越橘、水飞蓟及银杏组成的复方，用于治疗儿童多动症。

    前一类对我们加深认识某些中药的“药性”可能提供另一种视角，而后一类，更启示我国中医药界要以开放的胸怀去吸纳外来药物补充到“中药”宝库中来。中医药发展历程本是不断吸收外来药物的过程，晚近的例子之一便是在20世纪70年代才从印度引种栽植的穿心莲!因此，将某些国外研究较深入的植物药置人中药新药的组方中，至少不应被完全排斥。保健产品方面，已开始有这样的尝试，如吉林一家公司最近推出一种“菊泰软胶囊”，系将紫锥菊与西洋参活性成分结合，宣称可“润养骨髓，调节免疫力”。

    4．现代药理型

    根据现代活性组分分离及药理筛选的研究结果，进行不同药物 (所含组分)的组合，是一些发达国家(尤其在欧洲)常用的天然药物开发方式，其组合并非一定是简单加合，也有的讲究协同互补。例如：1998年公开的5939050号“抗菌复方”(美国)，从黄连素、香茅油、甘草提取物、刺柏油、棕檬油等化合物中筛选出的抗菌成分A和B组成抗菌复方，该复方可抑制经口腔的病原微生物的生长繁殖；1994年公开的5376371号“治疗脂肪过度沉积的药物制剂”(意大利)，为由丹参中具有腺苷酸环化酶竞争活性的有效成分和银杏中具有抗磷酸二酯酶活性的有效成分等制备而成的局部应用制剂，可有效减少局部脂肪的过度沉积。

    此类通常以较纯的单体或化学部位为基础，不是粗提物，且作用途径、机制相对明确，易于制成现代制剂，而博取主流医学界的认同。由此为起点，最终与其他西药进行组合也是可能的。但说到底，这样也就成为西药，复方组合也不过是西药的复方制剂。

    三、讨  论

    上述对国外研究开发中药复方组合的思路所作的分析整理，虽然对中药产品开发和知识产权保护有一定的借鉴意义，但作者发觉：企望从外国植物药组方探求建构现代中药组方理论的直接启示，看来是行不通的。揭示方剂科学内涵，建立体现中医药特点的现代中药复方组合原则，要靠我们中国人。

    中药(尤其是以中医方剂为基础的中成药)与西方植物药的根本区别，恐怕还在于两者对疾病本质的认识以及其治疗原理不同。换言之，所谓“理、法、方、药”，如果要真正阐释中医方剂组合原理的科学实质，关键不在“方、药”而在“理、法”。倘若不想把中药和中药方剂仅仅当作天然药物资源来开发，就必须超越西医药思维的局限，从中医理论内核和临床经验中寻求建立全新的药物开发模式。