李夏亭:中药复方抗肝纤维化有优势

江苏省常州市第三人民医院
肝纤维化是诸多慢性肝病共同的病理改变，它的形成与发展是极其复杂的过程，其中心环节是肝星状细胞和肝Kupffen细胞的激活，活化的星状细胞还可分泌多种细胞因子通过自分泌作用使星状细胞的活化得以持续。阻止和延缓肝纤维化的发生，是治疗慢性乙肝相当重要的环节，也是当前国内外及中西医界共同研究的热点之一。迄今的研究表明，无论是在临床应用还是基础研究，中医药在抗纤维化治疗中具有明显的优势，常用的治法为理气活血、祛湿化瘀、益气活血化瘀、养阴益气化瘀、软坚活血化瘀。
　　中药复方抗肝纤维化的优势与作用机制
　　因为导致肝纤维化的机制是多种因素互为因果。导致细胞调控失常，而以直接对抗或补充治疗的办法未能从根本上改变环节相互因果的病理过程，难以真正遏制病理过程的发展。慢性乙肝病机复杂，病变多样，与中毒性、酒精性、药物性肝炎的肝损伤机理不同，其慢性化与病毒的持续存在，病毒复制以及宿主免疫功能状态密切相关，寄希望于某种单一药物的治疗而取胜，目前看来难以实现。
　　中药复方多成分、多环节、多靶点的药理作用，产生复方中各药所不具备的作用，整体药物效应明显大于方中任何一药或一组药物，药物成分与机体内环境的相互作用及机体自身的反应状态，构成了产生复方整体疗效优势的非线性复杂体系。大多不是与靶点受体的直接作用，而是通过改变疾病状态下失调节的机体，内环境调衡或逆转病理过程，可能是其优势的重要特点之一。不论传统观念还是现代研究成果，均认为中药复方比单味药疗效好，既是多环节干扰，并有协同作用，且不易产生耐药，副作用少。如对扶正化瘀的拆方研究显示出，化瘀组抑制HSC增殖作用最强，扶正组对细胞I型胶原蛋白生成mRNA表达抑制作用最显著，虫草菌丝抑制HSC的生长因子（TGFβ1）蛋白及其mRNA表达作用尤为明显。实验研究也进一步证实了益气活血方比单纯活血方抗纤维化作用明显，体现了“气为血帅”的中医基本理论。对正柴胡饮治病机理的研究，全方有效，而单味中仅芍药有效，但减去一味无作用的却能明显制约全方的效应。现已知许多复方（包括有的单味药）含有生理效应不同的多种成分，即具有双向性和相反的生理效应，所以在一定条件下能够发挥双向调节作用。
　　目前的研究表明中药复方抗肝纤维化的作用机制主要表现在以下几个方面起协同作用。一是抵制HSC的活化与增殖，减少细胞外基质（ECM）的生成；二是对多种细胞因子的影响，现在研究较多的是转化生长因子（TGFβ1）、血小板活化因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素以及干扰素；三是抑制胶原合成，促进胶原降解，柔肝养阴药作用明显；四是改善微循环缓解或终止自损恶性循环（丹参），从而抑制肝窦毛细血管化的效应。血清中HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN、TGFβ1、TNF-a是判断肝纤维化和肝内炎症的有效指标。某些复方可显著降低上述肝纤维化指标。肝脏病理组织学分析也见肝纤维化及炎症计分明显降低，部分患者治疗后肝小叶的纤维间隔明显改变，甚至已形成假小叶的早期肝硬化结节消失。
　　中药复方（制剂）的不足主要是在加工过程中存在不稳定性，即每批制剂之间可能存在一定差异。目前解决的办法之一是应用各味中药的提纯物（颗粒）按配方的比例相加制备成复方，使药效相对稳定。另外是复方的量效还有待深入研究，并非是用量越大越好，而某些方药的研究已证实小剂量抑制作用最强，中剂量次之，大剂量反而无抑制作用。
　　抗肝纤维化的辩证法
　　慢性乙肝的抗纤维化治疗必须与抑制病毒相结合。在我国具有肝纤维化的乙肝患者，几乎100%都有病毒的复制，治疗纤维化时不考虑抑制病毒的复制，就可能难以从根本上彻底治愈肝纤维化，二者因果关系不可偏废，现在较常用的方法是使用抑制病毒的干扰素、拉米夫定等配合应用活血化瘀中药，或者是活血化瘀为主配用清热解毒药和补益药。
　　提早启用抗纤维化的药物。临床观察到在急性乙肝时，血清中胶原合成指标Ⅲ型前胶原肽的增高，推测肝纤维化在病毒性肝炎的早期阶段即已启动。故建议在治疗上是否可早期使用活血化瘀等有抗纤维化的中药结合治疗，可延缓或阻止肝纤维化的发生，对不同的乙肝患者根据病情症状和理化指标来辨证用药。在急性期以解毒化瘀为主，在相对静止期以扶正化瘀为主，转为慢性的乙肝患者，基本都存在着细胞免疫功能低下的指标，因此应用扶正益气活血法较单纯活血化瘀更合理。适量运用扶正益气或养阴药提前介入治疗，不必等患者有虚证出现时再应用，可能效果更好。
　　辨证应用活血化瘀法。慢性乙肝和肝硬化患者血瘀的固然很多，然而患者往往同时还会有其他不同的证候表现，如湿热、肝郁气滞、脾虚、气阴不足、肝肾亏损。其纤维化的程度也不同，而且目前的研究已发现肝纤维化指标与中医辨证分型有着相关性，HA、N-C和LN的指标升高，依次为肝郁脾虚型＜湿热中阻型＜肝肾阴虚型＜脾肾阴虚型＜瘀血阻络型；HPCⅡ依次为肝郁脾虚型＜脾肾阳虚型＜肝肾阴虚型＜湿热中阻型＜瘀血阻络型，但各家研究结果证型次序上不完全一致。在使用活血化瘀法中要根据不同体质和证型，将化湿解毒、疏肝理气、健脾益气、养阴柔肝、补益肝肾等有机结合起来，效果会更好。在这些治法可尽量选用目前已知有抗纤维作用的中药，使中医辨证与现代药理有机结合，达到多环节、多靶点的干扰作用。防止片面只应用活血化瘀的误区。对血瘀和血虚并见者，治疗上要注意活血不伤正，养血而不滞血，以丹参、鸡血藤为常用，对阴虚夹湿在治疗上也颇为辣手，可选用利湿而不劫阴、清热而不伤阳的药，如白茅根、土茯苓等。对患者有出血倾向或凝血因子指标异常的应用活血化瘀亦要慎重，尤其是属“破血”之类的，防止诱发出血，最好选用既能活血又能止血祛瘀的药物，如参三七、赤芍、生地、藕节、鸡血藤、茜草、紫草、虎杖、丹皮等。